胰腺實性假乳頭狀瘤臨床病理學與術后復發/轉移的相關性分析

高漢青，龐 霞，趙香田，王青杰，馬怡暉

胰腺實性假乳頭狀瘤(solid-pseuopapillary neoplasm, SPN)是一種罕見的胰腺囊實性腫瘤，隨著近年來影像學技術的應用和發展，SPN發病率有所提高[1]。WHO(2000)胰腺腫瘤分類將SPN分為具有交界性惡性潛能的SPN和實性假乳頭狀癌，并指出血管侵犯、神經周圍侵犯以及周圍胰腺實質的深部浸潤提示惡性生物學行為；WHO(2010)胰腺腫瘤分類則直接將SPN歸入惡性腫瘤范疇。雖然SPN預后良好，手術完整切除腫瘤，患者5年生存率可達95%以上[2]，但仍有部分患者出現轉移或復發。目前關于SPN復發或轉移的研究較少。作者搜集了具有完整的臨床病理資料和隨訪記錄的73例手術切除的胰腺SPN，分析其臨床病理學特征，探討臨床病理學特征與其術后復發或轉移的相關性，以期更深入地認識與SPN復發/轉移的相關因素。

1 材料與方法

1.1材料收集2008年1月～2016年6月鄭州大學第一附屬醫院手術切除的具有完整的臨床資料及隨訪資料的SPN患者73例，由兩名經驗豐富的病理醫師復查切片。

1.2方法手術切除標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚切片后行HE染色。免疫組化采用SP法，染色步驟按照試劑盒操作說明書在自動免疫組化儀上進行，一抗Ki-67以及所需試劑均購自福州邁新公司。

1.3Ki-67結果判定于熱點區隨機選擇10個高倍視野，計數1 000個腫瘤細胞，以其中陽性腫瘤細胞數的百分數表示Ki-67的增殖指數。

1.4隨訪采用電話隨訪患者的方法，以患者手術后第1天為隨訪起始點，以各種原因死亡為隨訪終止點，截止隨訪日期為2017年6月底。

1.5統計學分析采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，對非復發/轉移組與復發/轉移組患者性別、年齡、腫瘤大小采用兩獨立樣本非參數檢驗，對腫瘤發生部位、腫瘤病理學特點采用χ2或Fisher確切概率法檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床特征73例胰腺SPN中女性57例(78%)，男性16例(22%)，發病年齡7～68歲，平均28歲，中位年齡27歲。25例(34.2%)無明顯臨床癥狀，于體檢時發現胰腺占位，5例(6.8%)因觸及腹部腫塊就診，41例(56.2%)出現腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，1例(1.4%)出現肝功能異常，1例(1.4%)出現黃疸。73例胰腺SPN患者術前均行CT和(或)MRI檢查，其中30例(41.1%)術前考慮胰腺SPN，其余43例(58.9%)考慮為胰腺神經內分泌腫瘤、胰腺囊腺瘤、胰母細胞瘤或間葉來源腫瘤等。10例(13.7%)行胰十二指腸切除術，23例(31.5%)行胰體尾及脾臟切除術，7例(9.6%)行胰體尾切除術，33例(45.2%)行腫物切除術。所有手術均是R0切除，未發現有腫物殘留。30例SPN(41.1%%)位于胰頭、9例(12.3%)位于胰體、33例(45.2%)位于胰尾，1例(1.4%)為多發病灶，分別位于胰頭及胰尾。根據WHO(2010)胰腺腫瘤TNM分期對73例患者進行分期，ⅠA期3例(4.1%)，ⅡA期61例(83.6%)，ⅡB期9例(12.3%)。

2.2病理檢查

2.2.1眼觀 73例胰腺SPN瘤體平均直徑為6.47 cm(范圍0.13～14 cm)，43例(59.0%)切面呈實性，15例(20.5%)呈囊性，15例(20.5%)呈囊實性。

2.2.2鏡檢 SPN實性區由細胞豐富的實性巢團構成，間質內血管豐富纖細，遠離血管的腫瘤細胞出現退變、黏附性差，圍繞血管周圍形成所謂的假乳頭狀排列；囊性區常可見出血、壞死、泡沫細胞聚集及膽固醇結晶沉積。40例(54.8%)伴有壞死，20例(27.3%)伴有膽固醇結晶，20例(27.3%)伴有鈣化，9例(12.3%)伴有泡沫細胞，2例(2.7%)細胞核有異型性(圖1)。40例(54.8%)有完整纖維性包膜，但可見瘤組織侵入包膜并平行穿插在包膜中生長(未突破包膜)(圖2)；33例(45.2%)包膜不完整或無包膜，于胰腺組織內浸潤性生長(圖3)或侵及胰腺外。16例(21.9%)見神經周圍侵犯(圖4)；3例見脈管內瘤栓(圖5)；10例(13.7%)見胰腺外侵犯，包括1例同時侵犯脾臟被膜及結腸漿膜面，2例侵犯脾臟被膜(圖6)，3例侵犯腸壁(2例侵犯十二指腸固有肌層，1例侵犯十二指腸漿膜面)，4例侵犯周圍脂肪及網膜組織。

2.2.3免疫表型 73例胰腺SPN中66例(90.4%)Ki-67增殖指數<4%；7例(9.6%)Ki-67≥4%。

2.3非復發/轉移組和復發/轉移組病理學特征的差異比較73例患者隨訪12～99個月，平均隨訪34.8個月。3例出現復發或轉移，其余患者術后均無瘤生存至今。1例患者于術后84個月復發，原發SPN中存在脈管瘤栓、神經侵犯、包膜不完整并浸潤性生長，局部侵犯結腸漿膜面及脾臟被膜，Ki-67增殖指數約10%；該患者后帶瘤生存至今。1例患者于術后27個月發現肝臟多發轉移(圖7)，原發腫瘤包膜完整，有脈管瘤栓及神經侵犯，細胞核異型性大，Ki-67增殖指數約20%(圖8)；該患者發現轉移后行肝右葉及部分肝左葉切除，目前仍健在。另1例患者于術后10個月復發，原發腫瘤包膜不完整，于胰腺組織內浸潤性生長并局部浸潤胰腺周圍脂肪組織，Ki-67增殖指數約2%；該患者未治療生存至今。進一步分析非復發/轉移組和復發/轉移組臨床病理學特征結果顯示：患者性別(P=0.119)、年齡(P=0.707)、瘤體大小(P=0.558)、瘤體部位(P=0.166)、切面囊性變(P=0.630)、壞死(P=0.247)、鈣化(P=0.557)、膽固醇結晶(P=0.180)、泡沫細胞(P=1.000)、細胞核異型性(P=0.081)、神經侵犯(P=0.119)、浸潤性生長(P=0.586)等病理特征與SNP的復發或轉移無明顯差異，而脈管內瘤栓(P<0.005)、胰腺外侵犯(P<0.05)以及Ki-67增殖指數≥4%(P<0.05)在非復發/轉移組與復發/轉移組間存在差異(表1)。

①②③④⑤⑥⑦⑧

圖1腫瘤細胞核重度異型性圖2腫瘤組織在包膜內平行生長圖3腫瘤與周圍胰腺浸潤性生長圖4神經周圍侵犯圖5脈管內瘤栓圖6腫瘤侵犯脾臟被膜圖7腫瘤肝臟轉移圖8胰腺實性假乳頭狀瘤肝轉移患者胰腺原發灶腫瘤細胞散在陽性表達Ki-67，增殖指數約20%，SP法

表1 胰腺實性假乳頭狀瘤患者組織病理學特點在非復發/轉移組和復發/轉移組中的差異

*P<0.05

3 討論

SPN是一種少見的具有惡性潛能的胰腺腫瘤，好發于20～40歲年輕女性，臨床表現往往無特異性，常因體檢發現[3]。病理學將鏡下神經侵犯、血管侵犯、胰腺實質的侵犯和胰外組織浸潤作為判定惡性SPN的指標[4]，但關于SPN臨床病理特征與惡性潛能之間相關性的研究結果卻有所不同。Kang等[5]認為，腫瘤直徑大于8 cm、淋巴血管侵犯、包膜侵犯、廣泛腫瘤性壞死以及遠處轉移是預測SPN復發的重要因素。Yang等[6-8]認為血管內瘤栓形成、胰腺外侵犯、淋巴結轉移以及Ki-67增殖指數≥4%與腫瘤復發有關。有文獻報道老年男性腫瘤不完整切除術后可能具有更高的復發和死亡風險[9]。但也有學者認為，病理學的惡性特征不能可靠地反映腫瘤的惡性生物學行為，缺乏這些特征的SPN也會出現復發或轉移[10]。WHO(2010)胰腺腫瘤分類中神經、血管侵犯及胰腺內浸潤性生長并不提示腫瘤具有更高的惡性程度，因為無上述惡性組織學特征的SPN也有可能發生轉移[11]。

本組73例具有完整臨床病理資料和隨訪資料的SPN患者，經分析發現，SPN復發或轉移與患者性別、年齡、瘤體大小、瘤體部位、切面囊性變、細胞核異型性、壞死、鈣化、膽固醇結晶、泡沫細胞、神經侵犯以及是否浸潤性生長等無關，但與瘤組織胰腺外侵犯、脈管內瘤栓形成以及Ki-67增殖指數≥4%顯著相關。

脈管瘤栓常出現在惡性腫瘤中，胰腺癌中脈管癌栓形成后隨血液進入肝臟更易在肝竇內存活，是影響胰腺癌術后肝轉移的獨立因素[12]。本組實驗亦發現脈管瘤栓的形成與SPN的復發或轉移相關。包膜是腫瘤在生長過程中與周圍正常組織之間形成的一個纖維性的分隔，惡性腫瘤較少形成包膜，即便形成也會出現包膜的侵犯。實驗發現本組約半數SPN存在完整的纖維性包膜，部分包膜內可見腫瘤成分，一定程度上顯示了SPN作為惡性腫瘤的生物學特點。但比較有趣的是，侵入包膜內的瘤組織大都平行于包膜生長，僅有極個別垂直突破包膜浸潤至周圍胰腺組織內，而且統計結果顯示，即便SPN呈浸潤性生長，也并沒有提示更高的復發或轉移率，只有當SPN瘤組織侵犯到胰腺外時才和更高的復發或轉移率顯著相關。因此，作者認為SPN這種生長方式一定程度反映其相對“惰性”的特點。另外，實驗發現SPN瘤組織在侵犯神經束時，均表現為環周緊密包繞神經束，而非侵入并破壞神經束，曾有文獻報道將這種神經侵犯稱為“神經嵌頓”[13]，作者認為，SPN在神經侵犯中表現出的這種相對“溫和”的特征也同樣反映了其生長方式的相對“惰性”。Ki-67是評估細胞增殖的有效指標，很多惡性腫瘤的不良預后均與其有關[14]。SPN作為一種低度惡性腫瘤，絕大多數Ki-67增殖指數較低，所以Ki-67的增殖指數對于SPN預后的預測一直存在疑問，尤其是其臨界值的界定。Yang等[8]通過ROC分析尋找并判定SPN的Ki-67臨界值，最終發現Ki-67增殖指數≥4%是預測SPN的有效因素。在本組實驗中也證實了Ki-67增殖指數≥4%對于預測SPN的轉移或復發有意義。

綜上所述，SPN雖然具有某些病理學的惡性特征，但其相對“溫和”生長方式和良好的預后說明SPN是一種“惰性”的惡性腫瘤，手術完整切除后很少復發或轉移[15]。對于脈管內瘤栓形成、胰腺外侵犯及Ki-67增殖指數≥4%的患者，因術后復發或轉移風險較高，臨床應對這部分SPN患者需長期隨訪。

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