承德地區HPV感染現狀及干預措施研究

祁志宇 孫鵬 徐金環 董桂芳 孫淑紅 蘇鳳龍

承德地區HPV感染現狀及干預措施研究

祁志宇 孫鵬 徐金環 董桂芳 孫淑紅 蘇鳳龍

目的 分析承德地區女性宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染情況，探討本地區HPV感染有效干預措施及治療方法。方法 2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區選取自愿參加本研究的4 250名女性作為研究對象，年齡18～69歲，平均年齡(37.13±11.72)歲，進行宮頸液基薄層細胞學檢查(thin prep cytologic test,TCT)及HPV DNA檢測。分析承德地區女性宮頸HPV感染現狀，對HPV感染者及高危人群進行心理、性行為指導及宮頸癌相關知識宣傳，對HR-HPV感染者(除外宮頸癌)，據篩查結果分組采取不同治療方案，于治療后3、6、12、18、24個月，復查HPV及TCT至HPV轉陰，共隨訪2年，分析HPV感染的有效干預和治療措施。結果 承德地區4 250 名女性HPV感染819例，感染率為19.27%，單純高危型及低危型感染率為18.16%和1.11%，單一亞型及多重感染率為13.96%和5.31%，最常見5種HPV高危型別依次為：16、58、52、39、51。宮頸癌及HPV相關知識宣傳及教育、加強HPV篩查及隨訪、相關HPV疫苗研發應用及干擾素治療為HPV感染有效干預和治療措施。結論 承德地區應重視HPV 16、58、52、39、51型感染的篩查、防治及相關HPV疫苗研發，加強宮頸癌及HPV相關知識宣傳及教育，早期篩查和治療HPV感染可有效預防宮頸癌的發生。

人乳頭瘤病毒；宮頸病變

近年來，宮頸癌發病呈逐年上升趨勢，且漸趨年輕化，嚴重危害女性健康與生命，研究表明，宮頸人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是導致宮頸上皮內瘤變和子宮頸癌的主要致病因素，故早期篩查及治療HPV感染對預防宮頸癌有重要意義[1]。由于地域差異及檢測方法不同，國內不同地區HPV感染狀況均存在差異，本研究通過對2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區選取的自愿參加本研究的4 250名女性進行HPV檢測，分析承德地區女性宮頸HPV感染現狀，為本地區提供HPV感染流行病學資料，通過對HR-HPV感染者進行管理及治療，探討有效干預和治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2013年1月至2016年1月在承德市八縣三區共抽取4 500名女性，選取其中自愿參加本研究并愿意接受問卷調查的4 250名女性作為研究對象，年齡18～69歲，平均年齡(37.13±11.72)歲，有性生活史，非月經期、妊娠期和哺乳期，近6個月內無激素治療史、腫瘤史、宮頸手術、放化療史及HPV感染治療史，檢查前3 d未進行陰道沖洗及上藥，檢查前72 h無性生活。排除標準：有免疫系統疾病或嚴重內外科合并癥，免疫抑制狀態者。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集:通過自行設計的問卷調查收集研究對象的一般資料，以自填問卷為主，包括患者年齡、居住地、職業、文化程度、性生活及生育情況(包括初次性生活年齡、生育及流產情況、性伴侶數目、避孕措施)、本次就診情況、生殖道感染情況、家族遺傳史及性伴侶的一般情況等。

1.2.2 儀器與試劑:HPV分型檢測：HPV DNA檢測采用凱普生物科技有限公司HPV核酸擴增分型檢測系統；采用HybriMax技術檢測21種HPV亞型， 21種HPV分為高危型和低危型兩類，高危型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68；低危型：6、11、42、43、44、CP8304；TCT檢測：采用英碩力公司宮頸脫落細胞學液基檢測法；陰道鏡檢查及病理組織活檢：陰道鏡檢查由具有經驗并經過專業培訓的婦產科醫師完成，對細胞學提示ASCUS、AGC及以上；HPV16/18型陽性者；有接觸性出血；肉眼觀察可疑癌變者進行陰道鏡檢查，對涂醋酸及碘液后可疑區域(醋白上皮、鑲嵌、異常血管及碘不著色、芥末黃區域)取組織活檢；若無可疑部位，常規取宮頸3、6、9、12點組織活檢，所取組織均送病理檢查。

1.2.3 治療方法:對HPV檢測陽性患者進行性行為、避孕方法、心理、性伴侶行為指導及宮頸癌和HPV相關知識宣傳及教育，對HPV分型檢測為高危型，未絕經者月經周期規律不少于25 d，除外各種急性生殖道感染、干擾素類藥物過敏史、細胞學及陰道鏡組織活檢病理學提示宮頸癌者，將高危型HPV感染者分為3組：A組：慢性宮頸炎組給予干擾素聯合微波治療和單純微波治療方案(干擾素聯合微波治療：重組人干擾素a～2b陰道泡騰片每晚睡前1片陰道后穹窿上藥，月經期停藥，于月經凈后3～7 d內行宮頸微波治療，15 d后重復陰道用藥，共3個療程)；B組：細胞學檢查正常及部分輕度宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia grade1,CIN1)(TCT示LSIL及以下)組，予非月經期干擾素連續治療及干擾素聯合保婦康栓治療(干擾素聯合保婦康栓治療：重組人干擾素α-2b陰道泡騰片及保婦康栓交替每晚睡前1片非月經期陰道后穹窿上藥，共3個療程)；C組：部分CIN1(TCT檢查示低度鱗狀上皮內病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)/不典型腺上皮細胞(AGC)及以上，除外宮頸癌)及CIN2-3組，給予宮頸錐切聯合干擾素治療和單獨宮頸錐切治療(干擾素聯合宮頸錐切治療：子宮頸環形電切除術(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)術后2周重組人干擾素α-2b陰道泡騰片非月經期每晚睡前1片陰道后穹窿上藥，共3個療程)。患者治療期間均采取避孕套避孕。

1.2.4 療效判定:治療后3、6、12、18、24個月，復查HPV及TCT至HPV轉陰，共隨訪2年，對細胞學提示ASCUS、AGC及以上和HPV高危型患者進行陰道鏡檢查，定點活檢及病理檢查。通過比較各組患者治療后12個月內HPV轉歸情況評估治療效果。HPV轉歸：治愈：原亞型陰性；有效：原亞型數目減少；無效：原亞型不變。

2 結果

2.1HPV感染情況 對4 250例患者進行HPVDNA的分型檢測，HPV感染共819例，感染率為19.27%，單純高危型感染為711例，感染率為18.16%，低危型感染為108例，感染率為1.11%，單一亞型感染為593例，感染率為13.96%，多重亞型感染為225例，感染率為5.31%。在HPV感染構成中單一亞型及多重亞型感染率分別為72.44%和27.56%，單純高危型及低危型感染率分別為94.23%和5.77%。被檢者的宮頸脫落細胞共檢出21種基因亞型，高危型15種，低危型6種，最常見5種型別依次為：16、58、52、39、51型。

2.2HPV感染分組治療結果

2.2.1 篩查結果:HPV感染共819例，高危型感染711例，其中細胞學正常者306例，慢性宮頸炎154例，CINI87例(TCT示LSIL及以下72例，HSIL/AGC及以上15例)，CIN2-3共160例，宮頸癌4例，剔除4例宮頸癌患者，共有707例研究對象入組。A組(慢性宮頸炎組)中接受干擾素聯合微波治療共81例，單純微波治療者73例；B組(細胞學結果正常及部分CIN1)干擾素連續用藥治療98例，干擾素聯合保婦康治療110例，空白對照(未用藥物治療)185例；C組(部分CIN1及CIN2-3組)接受宮頸錐切及干擾素治療共77例，單純宮頸錐切治療83例。

2.2.2A組(慢性宮頸炎合并HR-HPV感染):干擾素聯合微波治療組治療后3、6及12個月HR-HPV感染轉陰率均高于單純微波治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 A組不同治療方法HPV轉歸情況 例(%)

2.2.3B組(細胞學結果正常及部分CIN1合并HR-HPV感染):干擾素連續用藥組治療后3、6及12個月HR-HPV感染轉陰率均高于干擾素聯合保婦康組及空白對照組，空白對照組HR-HPV感染轉陰率最低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 B組不同治療方法HPV轉歸情況 例(%)

2.2.4C組(部分CIN1及CIN2-3合并HR-HPV感染):宮頸錐切聯合干擾素治療組治療后6及12個月HR-HPV感染轉陰率均高于單純宮頸錐切治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 C組不同治療方法HPV轉歸 例(%)

3 討論

3.1HPV感染現狀 宮頸癌是女性生殖系統中惡性程度僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，WHO統計，全世界每年約有50萬子宮頸癌新發病例，中國每年新發病例13.7萬，占全世界總數的28.8%。研究顯示，超過80%的CIN樣本中HPVDNA為陽性，99.7%子宮頸癌患者的標本中可以檢出HR-HPV，并且HPVDNA含量與子宮頸病變程度呈正相關，故早期篩查及防治HPV感染是可有效降低宮頸癌的發病率[1-3]。不同國家及地區HPV感染率差別較大，范圍波動在1.4%～25.6%。國內報道正常宮頸HPV感染率為11%～37%。一項針對全球宮頸癌患者HPV型別的Meta分析指出，宮頸癌患者的常見型別依次為16、18、45、31、33、58和52型，而亞洲地區58和52型高于歐美地區常見的31、33、45型[4-7]。一項對我國14個省、市、自治區宮頸癌患者的HPV感染的調查顯示，宮頸癌患者HPV總感染率53.5%，其中以HPV16和58為最高，并呈現出北方以16型為主，南方以58為最高的地區分布特征[8-12]。由于民族及地域差異，不同地區HPV感染情況均不完全相同，明確承德地區人群的流行的HPV主要型別，可幫助設計承德地區常見感染亞型的檢測試劑盒，并為承德地區人群HPV疫苗的研制和應用提供依據。本研究發現：承德地區女性HPV感染率為19.27%，HR-HPV感染率為18.16%，宮頸脫落細胞中共檢出21種HPV亞型，其中高危型別16種，低危型別5種，最常見5種高危型別依次為：HPV16、58、52、39、51型，需重視上述HPV感染的篩查及防治，針對承德地區HPV感染的疫苗的研制及使用時，以及設計承德地區常見感染亞型的監測試劑盒時，需考慮承德地區16種高危型別，尤其是HPV16、58、52、39、51型，承德地區女性HPV16、58、52型感染較多，與國內報道相似，但HPV39、51型高感染率與國內其他地區報道有所不同，有明顯的地區特點。

3.2HPV感染干預及治療措施

3.2.1 充分發揮各級婦幼保健機構網絡監測的作用:通過婦幼保健網絡監測，可以使各級婦幼保健機構及基層醫院實現醫療資源共享，有利于基層醫院將具有疾病高危風險的人群及時轉診至上級醫院進行檢查治療，同時有利于上級醫院對治療后或高危患者的隨訪及管理，對于疾病的早發現、早干預、早診治有著重要的意義。建議政府增加對本地區婦幼保健機構經濟投入，早日實現醫療資源網絡共享。

3.2.2 加強宮頸癌及HPV感染相關知識宣傳及教育:研究顯示，HPV感染是導致宮頸癌發生的主要病因，但非唯一因素，過早性行為、本人及丈夫多個性伴侶、吸煙、早產多育、生殖道炎癥、避孕方式、免疫功能異常及教育水平低下等也在宮頸癌的發生中具有不可或缺的作用[13]，通過專家講座、健康咨詢、媒體宣傳及公益廣告等方法在全民范圍內進行宮頸癌及HPV感染及防治知識的宣傳及教育，有助于公眾建立健康的生活方式、性行為及心理狀態，降低宮頸癌的發生率。

3.2.3 建立健全宮頸癌篩查方案:薄層液基細胞學技術(TCT)是目前臨床篩查宮頸癌前病變及宮頸癌的主要方法，但檢查中的主觀因素影響了結果的準確性，HPV、TCT檢查聯合陰道鏡下活檢宮頸病變檢出率幾乎達到100%，且具有更高的靈敏度，建議將HPVDNA檢測加入國家或地區宮頸癌免費篩查方案之中，提高女性宮頸癌前病變及宮頸癌的檢出率，對國內開展大范圍的宮頸癌篩查具有重要的意義。

3.2.4 建立和完善救助體系，降低或減免診治費用:任何一項宮頸癌篩查及診治措施均需支付一定的費用，尤其在貧困地區，更增加患病婦女的經濟負擔，免費篩查或者減免部分診治費用可增加患者對于疾病診治的依從性，做到早發現、早治療，降低宮頸癌的發病率，減輕患者家庭、本地區和國家因治療宮頸癌而產生的經濟負擔，獲得良好的社會效益及經濟效益。

3.2.5 加強HPV感染者的心理溝通及疏導:本研究發現，檢查中被確診為HPV感染的女性中，約1/3對疾病過度恐懼，表現出對性生活的厭惡，對性伴侶充滿懷疑等負面情緒，對治療產生抵觸，及時對HPV感染女性進行心理疏導可增加治療的依從性，保持健康的生活狀態，從而有效提高治愈率。

3.2.6 積極治療HPV感染，探討有效治療措施:目前臨床常用的HPV感染治療措施包括手術切除，物理治療，細胞毒藥物及免疫制劑，但療效均不確定[14]。本研究顯示不同的宮頸病變適合不同的治療方法，細胞學正常和CIN1且細胞學示LSIL及以下患者宜選用干擾素非月經期連續用藥治療，合并慢性宮頸炎及CIN2-3者適宜選用物理治療或宮頸錐切術去除宮頸表面病灶，術后輔以干擾素治療可有效促進宮頸創面愈合及干擾素可有效促進HR-HPV感染轉陰及降低HR-HPV持續感染。干擾素相對保婦康栓價格稍貴，若存在經濟原因，可考慮干擾素與保婦康聯合用藥方案，雖療效稍差于干擾素持續用藥組，但與空白對照組相比，仍可有效促進HR-HPV轉陰，并可適當減少經濟負擔。

3.2.7 適合本地區HPV疫苗研發及應用:本研究顯示：承德地區最常見5種高危型別依次為：HPV16、58、52、39、51型，針對承德地區HPV感染的疫苗的研制及使用時，以及設計承德地區常見感染亞型的監測試劑盒時，需考慮承德地區16種高危型別，尤其是HPV16、58、52、39、51型，HPV16、18型預防及治療疫苗已經上市，但尚無HPV52及58型報道，因此，承德地區可考慮研制52、58型的疫苗，預防本地區宮頸癌的發生。

3.2.8 加強宮頸病變治療后HPV感染的隨訪:HR-HPV持續性感染是宮頸癌及癌前病變發生的必要因素，因此HR-HPV檢測在CIN治療后預測病變轉歸具有重要的意義[15-17]。Li等[18-20]研究發現CIN術后HPV陽性女性殘留或復發率為25.74%，術后HPV陰性女性殘留或復發率為0.05%，術后HPV陽性對殘留或復發有強烈的預警作用。因此，HPVDNA檢測在CIN及宮頸癌治療后的隨訪中有重要的意義，積極治療可有效降低宮頸癌的發病率。

綜上所述，承德地區應重視HPV16、58、52、39、51型感染的篩查、防治及相關HPV疫苗研發，建立健全宮頸癌篩查制度，加強HPV感染及宮頸癌防治知識的宣教，加強對HPV高危人群的管理，早期篩查及防治HPV感染，可有效降低HR-HPV感染率，從而降低本地區宮頸癌的發病率。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.038 ·調查研究·

項目來源：承德市科學技術研究與發展支撐計劃項目(編號：201601A004)

067000 河北省承德市婦幼保健院婦產科

R 711.74

A

1002-7386(2017)05-0769-04

2016-10-15)