瑞芬太尼控制性降壓對老年脊柱手術患者術后認知功能障礙和血清S100β蛋白的影響及二者相關性分析Δ

邊步榮，劉 波，高 靜，高彥東，高素琴，羅 瑞，郭宇峰，韓利鋒（榆林市第一醫院麻醉科，陜西榆林 719000）

瑞芬太尼控制性降壓對老年脊柱手術患者術后認知功能障礙和血清S100β蛋白的影響及二者相關性分析Δ

邊步榮＊，劉 波，高 靜，高彥東，高素琴，羅 瑞，郭宇峰，韓利鋒#（榆林市第一醫院麻醉科，陜西榆林 719000）

目的：觀察瑞芬太尼控制性降壓（CH）對老年脊柱手術患者術后認知功能障礙（POCD）和血清S100β蛋白的影響，并考察二者的相關性。方法：前瞻性選擇2014年1月－2015年12月我院骨科擬擇期全身麻醉下行腰椎或胸椎骨折椎板減壓內固定術的老年患者60例，采用隨機數字表法分為CH組與非CH組，各30例。兩組患者均采用氣管內插管靜脈吸入復合全身麻醉；CH組患者通過調整鹽酸瑞芬太尼泵注速率，使平均動脈壓（MAP）降至基礎值的70%～80%；非CH組則維持MAP基礎值。觀察兩組患者手術時間、麻醉時間、術中失血量、術后POCD發生率、血清S100β蛋白濃度，分析血清S100β蛋白濃度與POCD發生率的相關性，并記錄不良反應發生情況。結果：CH組患者術中失血量明顯少于非CH組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者術后第1、7天POCD發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；CH組患者術后第2、3天POCD發生率和血清S100β蛋白濃度均明顯高于非CH組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。患者的POCD發生率可能與血清S100β蛋白濃度存在相關性（r＝0.992 7，P＝0.001 3）。結論：瑞芬太尼CH用于老年脊柱手術患者，可減少術中失血量，但增加了血清S100β蛋白濃度且升高了術后早期POCD發生率。

認知功能障礙；全身麻醉；控制性降壓；瑞芬太尼；S100β蛋白

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合美國麻醉醫師協會（ASA）麻醉前體質狀況和手術危險性分級標準Ⅳ～Ⅳ級[5]者；（2）年齡＞60歲；（3）擬擇期全身麻醉下行腰椎或胸椎骨折椎板減壓內固定術者。

排除標準：（1）伴有嚴重呼吸、循環系統基礎疾病者；（2）肝腎功能和凝血功能異常者；（3）貧血者[血紅蛋白（HB）＜100 g/L或血細胞比容（HCT）＜30%]；（4）存在腦血管病史者；（5）存在精神疾病史或長期服用影響神經功能藥物者；（6）長期飲酒者；（7）嚴重視力或聽力障礙者；（8）無法完成簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）評分者；（9）存在氣管插管禁忌者；（10）術中循環波動劇烈或手術時間＞4 h者。

1.2 研究對象

本研究為前瞻性研究。選擇2014年1月—2015年12月我院骨科擬擇期全身麻醉下行腰椎或胸椎骨折椎板減壓內固定術的老年患者60例，采用隨機數字表法分為CH組和非CH組，各30例。兩組患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）、受教育年限和MMSE評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝30）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s，n＝30）

組別CH組非CH組tP性別（男/女），例20/10 18/12 0.287＞0.05年齡，歲66.4±5.7 65.8±5.1 0.429＞0.05 BMI，kg/m255.1±7.7 53.9±6.8 0.640＞0.05受教育年限，年5.5±2.4 5.8±2.7 0.454＞0.05 MMSE評分，分28.1±0.5 28.0±0.4 0.855＞0.05

1.3 麻醉方法

兩組患者術前均采用氣管內插管靜脈吸入復合全身麻醉。入室開放靜脈通路后給予咪達唑侖注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20067041，規格：10 mg∶2 mL）0.05 mg/kg+枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054256，規格：按C22H30N202S計5 mL∶250 μg）0.4 μg/kg+注射用維庫溴銨（揚子江藥業集團有限公司，批準文號：國藥準字H20066941，規格：4 mg）0.15 mg/kg+依托咪酯注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H32022992，規格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg，靜脈注射（緩慢）。插管后行間歇正壓通氣（IPPV），設置潮氣量為8～10 mL/kg，頻率為12 min/次，維持呼氣末二氧化碳分壓（ETCO2）介于35～45 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。行橈動脈和頸內靜脈穿刺置管，持續監測有創平均動脈血壓（MAP）和中心靜脈壓（CVP），手術開始前快速輸注琥珀酰明膠注射液[吉林省長源藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20041992，規格：20 g∶500 mL]8 mL/kg。麻醉維持給予吸入用七氟烷（上海恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20070172，規格：120 mL），吸入濃度1%～2%，間斷靜脈注射維庫溴銨維持肌肉松弛，并通過調整吸入用七氟烷濃度維持腦電雙頻指數（BIS）介于40～50。患者失血量超過自身血容量20%或HB＜70 g/L、HCT＜25%時，輸血補充。CH組患者在此基礎上于手術開始后微量泵入注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030199，規格：按C20H28N205計2 mg），其初始速率為0.1～0.2 μg/（kg·min），之后每2 min增加0.1 μg/（kg·min），至MAP降至基礎值的70%～80%。手術關鍵步驟結束時停止降壓，減小瑞芬太尼輸注速率，使MAP恢復至基礎值。非CH組患者術中微量泵入注射用鹽酸瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）維持鎮痛，根據MAP及心率（HR）調整輸注速率，使MAP維持基礎值。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者手術時間、麻醉時間及術中失血量。（2）觀察兩組患者術后第1、2、3、7天的POCD發生率，采用MMSE評分評估患者認知功能：MMSE總分為30分，≥27分為正常，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，＜10分為重度癡呆[6]。術后MMSE評分比術前減少2分及以上，則判定為POCD。（3）采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）法檢測兩組患者血清S100β蛋白濃度。（4）對血清S100β蛋白濃度與POCD相關性進行分析。（5）記錄兩組患者術中和術后不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 16.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，Kolmogorov-Smirnov檢驗符合正態分布則采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例（百分比）表示，采用χ2檢驗。組間不同時間的POCD發生率總體比較采用Wilcoxon秩和檢驗，滿足正態分布的血清S100β蛋白濃度和POCD采用線性相關分析。檢驗水準α值取雙側0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者手術時間、麻醉時間及術中失血量比較

選取2016年2月～2018年2月我院收治的老年短暫性腦缺血發作患者96例作為研究對象，將其隨機分為觀察組與對照組，各48例。其中，觀察組男28例，女20例，年齡60～71歲，平均（66.3±3.5）歲；對照組男29例，女19例，年齡60～72歲，平均（66.5±3.2）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：①年齡60～75歲，男女不限。②符合“短暫性腦缺血發作”的診斷標準[1] 。③排除顱腦占位性病變者，以及腦梗死、腦出血患者。④由家屬簽署知情同意書。

兩組患者手術時間和麻醉時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。CH組患者術中失血量明顯小于非CH組，差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者手術時間、麻醉時間及術中失血量比較見表2。

表2 兩組患者手術時間、麻醉時間及術中失血量比較（±s，n＝30）Tab 2 Comparison of surgery duration，anesthesia duration and intraoperative blood loss between 2 groups（±s，n＝30）

組別CH組非CH組tP手術時間，min 162.0±26.1 166.0±28.2 0.503＞0.05麻醉時間，min 142.1±29.2 146.0±30.3 0.495＞0.05術中失血量，mL 211.3±61.2 635.2±103.0 19.383＜0.01

2.2 兩組患者POCD發生率比較

CH組患者術后第1、2、3、7天的POCD發生率均高于非CH組；兩組患者第2、3天的POCD發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者POCD發生率比較見表3。

表3 兩組患者POCD發生率比較[n＝30，例（%%）]Tab 3 Comparison of the incidence of POCD between 2 groups[n＝30，case（%%）]

2.3 兩組患者血清S100β蛋白濃度比較

麻醉前，兩組患者血清S100β蛋白濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。CH組患者術后第1、2、3天以及非CH組患者術后第1天的血清S100β蛋白濃度均明顯高于麻醉前，且CH組患者術后第2、3天的血清S100β蛋白濃度明顯高于非CH組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者血清S100β蛋白濃度比較見表4。

表4 兩組患者血清S100β蛋白濃度比較（±s，n＝30，pg/L）Tab 4 Comparison of the serum concentration of S100β protein between 2 groups（±s，n＝30，pg/L）

表4 兩組患者血清S100β蛋白濃度比較（±s，n＝30，pg/L）Tab 4 Comparison of the serum concentration of S100β protein between 2 groups（±s，n＝30，pg/L）

注：與麻醉前比較，＊P＜0.05Note：vs.before anesthesia，＊P＜0.05

術后第7天68.0±9.0 59.0±7.1 0.415 0.522組別CH組非CH組FP麻醉前53.0±8.2 55.1±7.1 0.427 0.563術后第1天164.4±15.2＊160.3±13.3＊3.775 0.601術后第2天148.2±14.0＊77.4±10.2 8.202 0.007術后第3天118.1±12.1＊63.4±8.0 7.625 0.006

2.4 血清S100β蛋白濃度與POCD發生率相關性分析

圖1 血清S100β蛋白濃度與POCD發生率相關性分析Fig 1 Relationship analysis of the concentration of serum S100β protein with the incidence of POCD

2.5 不良反應

兩組患者術中及術后均未見明顯不良反應發生。

3 討論

POCD是老年患者術后常見的神經系統并發癥，嚴重影響患者術后恢復和生活質量，延長了住院時間，增加了醫療成本[7]。POCD的發病機制尚不完全清楚，研究顯示可能為老年患者神經系統老化，在麻醉、手術等外在因素誘發下加重了神經系統退行性改變，是由多種因素綜合作用的結果[8-9]。筆者在之前的研究中發現，長期飲酒、淺麻醉狀態、術中過度通氣和部分靜脈麻醉藥物均可增高老年患者早期POCD的發生率[10-11]。但有關瑞芬太尼CH對老年脊柱手術患者POCD發生率的影響，尚無文獻報道。

本研究結果顯示，老年患者在靜脈吸入復合全身麻醉下行腰椎或胸椎骨折椎板減壓內固定手術時，維持相同麻醉深度的情況下，無論是否采用CH措施，術后第1天POCD的發生率均超過25%，這可能與手術時間較長、麻醉藥物對中樞神經系統作用的殘留效應有一定關系。Monk TG等[12]的研究也得出了類似的結論及推斷。CH組患者術后第2、3天POCD的發生率仍然較高，且明顯高于非CH組，說明術中將MAP控制至基礎值的70%～80%時，會增高老年患者早期POCD的發生率，與文獻[13-14]報道一致。老年患者由于腦部血管的調節機制較弱，MAP較低時可能導致腦灌注不足，引起海馬、側腦室前角旁白質和基底節神經等敏感區域的損害，加重早期POCD的程度和持續時間[15]，故麻醉醫師應予以重視。

S100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要由神經膠質細胞合成和分泌，其特異性地存在于中樞神經系統和周圍神經系統的神經膠質細胞和部分神經元細胞、黑色素瘤細胞、脂肪細胞、軟骨細胞和郎格罕細胞中[16]。當神經系統受到損傷后，細胞膜的完整性和通透性被破壞，血腦屏障通透性增加，細胞中S100β蛋白通過細胞膜和血腦屏障進入血液和腦脊液中。S100蛋白由α和β兩種亞基組成，對記憶、認知功能具有十分重要的意義，隨著血清S100β蛋白濃度的升高，POCD的發生率相應升高[3-4]。本研究發現，非CH組患者術后第1天血清S100β蛋白濃度明顯高于麻醉前水平，但從第2天開始就基本恢復至術前水平；而CH組患者術后第1～3天血清S100β蛋白濃度均明顯高于麻醉前水平，顯示該組患者中樞神經系統受到損害程度較重、持續時間較長，可見瑞芬太尼CH削弱了患者神經細胞的修復能力，明顯延長了其恢復功能所需的時間。本研究同時發現，兩組患者血清S100β蛋白濃度各時點變化與POCD的發生率呈一定相關性，提示監測患者血清S100β蛋白對預測POCD的發生有一定意義。文獻[17-18]也得出類似結論。

瑞芬太尼CH用于老年患者脊柱手術時，雖會增高早期POCD發生率，但術后第7天即可恢復至正常水平，無遠期危害。本研究顯示，CH組患者術中失血量明顯小于非CH組，對緩解血源緊張、減少輸血導致傳染性疾病、降低異體輸血不良反應發生率等具有重要意義[1-2]。瑞芬太尼CH起效時間短，3～5 min即可達到目標MAP，且易于維持，MAP回升無反跳，在降壓的同時顯著降低了HR，對心功能影響較小，可提高老年患者麻醉的安全性[10-11]。

綜上所述，瑞芬太尼CH增加了血清S100β蛋白濃度且升高了早期POCD發生率，但可減少老年脊柱手術患者術中失血量。患者的POCD可能與血清S100β蛋白濃度存在相關性。但影響POCD發生率的因素較多，本研究僅從一個方面進行了探討，后期試驗有待對其他可能因素作深入探討。另外，本研究樣本量較小，有待多中心、大樣本研究進一步驗證。

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Effects of Remifentanil-induced Controlled Hypotension on Postoperative Cognitive Dysfunction and Serum S100β Protein in Elderly Patients Underwent Spinal Surgery and Relationship Analysis

BIAN Burong，LIU Bo，GAO Jing，GAO Yandong，GAO Suqin，LUO Rui，GUO Yufeng，HAN Lifeng（Dept.of Anesthesiology，Yulin Municipal First Hospital，Shaanxi Yulin 719000，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of remifentanil-induced controlled hypotension（CH）on postoperative cognitive dysfunction（POCD）and serum S100β protein in elderly patients underwent spinal surgery，and to investigate their relationship.METHODS：Sixty elderly patients undergoing selective laminectomy decompression internal fixation of lumbar or thoracic fractures under general anesthesia were selected prospectively from orthopedics department of our hospital during Jan.2014-Dec. 2015，and then divided into CH group and non-CH group in accordance with random number table，with 30 cases in each group. Both groups received general anesthesia of injection and inhalation via endotracheal intubation.Mean arterial pressure（MAP）of CH group were reduced to 70%-80%of the basic values by adjusting remifentanil infusion rate；those of non-CH group were main-tained at basic level.Surgery duration，anesthesia duration，intraoperative blood loss，the incidence of POCD and serum concentration of S100β protein were observed in 2 groups.The relationship of serum concentration of S100β protein with POCD was analyzed，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：The intraoperative blood loss of CH group was significantly less than that of non-CH group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of POCD between 2 groups on the 1st and 7th day after surgery（P＞0.05）.The incidence of POCD and serum concentration of S100β protein in CH group were significantly higher than in non-CH group on the 2nd and 3rd day after surgery，with statistical significance（P＜0.05）.The serum concentration of S100β protein may be related to the incidence of POCD（r＝0.992 7，P＝0.001 3）.CONCLUSIONS：Remifentanil CH used in elderly patients underwent spinal surgery can reduce intraoperative blood loss，but increase the serum concentration of S100β protein and the incidence of POCD at early stage.

Cognitive dysfunction；General anesthesia；Controlled hypotension；Remifentanil；S100β protein瑞芬太尼控制性降壓（CH）用于腰椎手術患者，能明顯減少術中出血量并提供較清晰的手術視野[1]。研究也發現瑞芬太尼用于靜脈麻醉可致患者術后短暫的認知功能障礙（POCD），影響患者術后恢復[2]。但瑞芬太尼CH對老年患者POCD影響的文獻報道較少。S100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，其細胞外作用依賴于濃度，低濃度的S100β蛋白具有營養神經的作用，促進神經生長、修復；高濃度的S100β蛋白則具有神經毒性。研究發現，血清S100β蛋白持續的高濃度狀態常表明機體存在進行性腦損害。S100β蛋白濃度與反應能力、記憶力、注意力等精神行為的神經損害密切相關[3-4]。鑒于此，本研究觀察了瑞芬太尼CH對老年脊柱手術患者POCD和血清S100β蛋白的影響，并分析二者的相關性，以期為老年患者臨床麻醉合理用藥以及POCD的防治提供參考。

R614.2+1

A

1001-0408（2017）05-0639-04

榆林市科技計劃項目（No.2014jh-20）

＊主任醫師，碩士。研究方向：老年患者麻醉。電話：0912-3593310。E-mail：bianburong2000@163.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：全麻肺損傷的保護。電話：0912-3593310。E-mail：misslifeng@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.17