我院銅綠假單胞菌耐藥性與抗菌藥物使用強度相關性分析Δ

付瀅舟，楊立平，諶 赟，龔 倩，谷秀梅，朱 青，符一嵐，曹麗芝#（.湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院藥學部，長沙 4003；.湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院檢驗科，長沙4003）

·臨床藥學與研究·

我院銅綠假單胞菌耐藥性與抗菌藥物使用強度相關性分析Δ

付瀅舟1＊，楊立平1，諶 赟1，龔 倩1，谷秀梅2，朱 青1，符一嵐1，曹麗芝1#（1.湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院藥學部，長沙 410013；2.湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院檢驗科，長沙410013）

目的：為臨床合理使用抗菌藥物治療銅綠假單胞菌（PA）感染提供參考。方法：回顧性分析我院2011－2015年PA的耐藥率，并統計10種臨床常用抗菌藥物的使用強度（AUD），采用Spearman相關性分析考察兩者的相關性。結果：我院2011－2014年共檢出PA 1 011株，其各年度檢出率均位列前5位；抗菌藥物AUD排序前3位的為左氧氟沙星、頭孢他啶和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左氧氟沙星、環丙沙星和美羅培南的AUD與PA耐藥率呈正相關（r分別為1.000、0.900、1.000和1.000，P＜0.05），頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的AUD與PA耐藥率呈負相關（r＝－0.900，P＜0.05），亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、慶大霉素、氨曲南和阿米卡星的AUD與PA耐藥率無相關性（P＞0.05）。結論：抗菌藥物AUD與PA耐藥率之間存在一定的相關性，定期檢測PA耐藥率和抗菌藥物的使用情況對臨床治療具有重要意義。臨床應綜合考慮細菌監測數據、藥敏試驗結果、抗菌藥物使用量與耐藥率的相關性等因素，慎重選擇抗菌藥物，以減少耐藥PA的產生。

銅綠假單胞菌；耐藥性；抗菌藥物；使用強度；相關性

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）為革蘭氏陰性桿菌，是臨床最常見的非發酵菌，可作為正常菌群附著于人體皮膚表面。PA可污染醫療器械，是醫院獲得性感染重要的條件致病菌[1]。由于其具有比較特殊的細胞壁及細胞膜結構，耐藥機制復雜，對眾多抗菌藥物均可產生耐藥，給抗感染治療和醫院感染防控帶來挑戰[2-3]。本研究回顧性分析了我院2011－2015年PA的耐藥情況，并考察了其與常用抗菌藥物使用量的相關性，以期為臨床合理用藥和院內感染控制提供參考。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

所有菌株均分離自我院2011年1月－2015年12月送檢的臨床標本，包括痰液、血液、膿液、分泌物、尿液等。

1.2 細菌鑒定與藥敏試驗

參照《全國臨床檢驗操作規程》（第3版）[4]，采用TDR-L002型半自動微生物鑒定儀（湖南長沙天地人生物科技有限公司）對菌株進行培養、鑒定。使用藥敏紙片（英國OXOID公司）和水解酪蛋白瓊脂培養基（河南美凱生物科技有限公司）、采用紙片擴散（K-B）法進行藥敏試驗，質控菌株為銅綠假單胞菌ATCC 27853（國家衛生計生委臨床檢驗中心）。藥敏試驗結果判定參照美國臨床和實驗室標準協會（CLSI）2011年的標準[5]。

1.3 抗菌藥物使用量統計

從醫院信息系統（HIS）中提取我院2011年1月－2015年12月消耗的抗菌藥物品種及其使用量，按照世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）方法和原理，計算其使用強度（AUD）。各藥物的DDD值參照《中國藥典》（2015年版）和《新編藥物學》（第17版）中的成人常用日劑量，用藥頻度（DDDs）＝某抗菌藥物年消耗量（g）/該藥的DDD值，AUD＝DDDs×100/（同期出院患者人數×同期患者平均住院天數）。

1.4 統計學處理

采用WHO細菌耐藥監測中心推薦的WHONET 5.6軟件分析耐藥監測數據，采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。細菌耐藥率的比較采用χ2檢驗，抗菌藥物AUD與耐藥率的相關性采用Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌檢出情況

2011－2015年，我院各年度分別檢出病原菌1 751、1 645、2 812、2 880、3 247株，共12 335株；以革蘭氏陰性桿菌為主（共7 438株，60.30%），其次為革蘭氏陽性球菌（共2 857株，23.16%）和真菌（共2 040株，16.54%）。5年內，我院共檢出PA 1 011株，其在各年度的檢出率均位列前5位，詳見表1。

表1 我院2011－2015年常見病原菌種類及分布Tab 1 Types and distribution of common pathogens in our hospital from 2011 to 2015

2.2 PA的標本來源

1 011株PA主要來源于痰液（589株，58.26%）、氣管吸出物（231株，22.85%）、血液（56株，5.54%）、尿液（42株，4.15%）、導管（31株，3.07%）、分泌液（27株，2.67%）、胸腔及腹腔積液（24株，2.37%）和膿液（11株，1.09%）等臨床標本。

2.3 PA的科室分布

1 011株PA來源于腫瘤外科（509株，50.35%）、腫瘤內科（264株，26.11%）和重癥監護病房（ICU，238株，23.54%）。

2.4 PA耐藥情況分析

PA對10種常用抗菌藥物的耐藥率普遍不高。2011－2015年，PA對左氧氟沙星、環丙沙星和美羅培南的耐藥率逐年上升，對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和慶大霉素的耐藥率逐年下降；對左氧氟沙星、環丙沙星、美羅培南、頭孢他啶、氨曲南各年度的耐藥率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2（敏感率為對抗菌藥物敏感和中介的細菌占其總株數的比例）。

表2 我院2011－2015年PA對常用抗菌藥物的耐藥情況（%%）Tab 2 Drug resistance of PAto commonly used antibiotics in our hospital from 2011 to 2015（%%）

2.5 常用抗菌藥物的AUD

2011－2015年，我院抗菌藥物AUD排序前3位的抗菌藥物品種均為左氧氟沙星、頭孢他啶和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的AUD逐年下降，環丙沙星和美羅培南的AUD逐年上升，詳見表3。

2.6 抗菌藥物AUD與PA耐藥率的相關性分析

相關性分析結果顯示，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、左氧氟沙星、環丙沙星和美羅培南的AUD與PA耐藥率呈正相關（r分別為1.000、0.900、1.000、1.000，P＜0.05），頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的AUD與PA耐藥率呈負相關（r＝－0.900，P＜0.05），亞胺培南西司他丁鈉、頭孢他啶、慶大霉素、氨曲南和阿米卡星的AUD與PA耐藥率無相關性（P＞0.05），詳見表3。

表3 我院2011－2015年常用抗菌藥物AUD及相關性分析Tab 3 AUD and correlation analysis of commonly used antibiotics in our hospital from 2011 to 2015

3 討論

PA感染是目前各級醫院最嚴重的問題之一，尤其是多重耐藥PA給臨床治療帶來了極大的困難和挑戰[6-8]。研究結果表明，患者年齡、基礎疾病、貧血、低蛋白血癥、靜脈置管和氣管插管等侵入性操作、廣譜抗菌藥物的濫用是PA感染的主要危險因素[9]。我院腫瘤患者因其自身免疫功能低下，再加之接受放化療、介入療法、清掃式手術或切除根治術等多種抗腫瘤治療手段，有可能進一步損害其固有的免疫功能和生理防御屏障，因此成為PA易感人群[10]。

本研究統計了我院2011－2015年的病原菌檢出情況。結果顯示，檢出病原菌以革蘭氏陰性桿菌為主，占60.30%；共檢出PA 1 011株，且各年度PA檢出率均位列前5位。我院PA主要來源于痰液和氣管吸出物標本，主要分布于腫瘤外科。

我院PA感染患者初始治療選擇最多的是含酶抑制劑（如頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉），其次是碳青霉烯類（如美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉）；初始聯用的抗菌藥物主要為喹諾酮類（如左氧氟沙星和環丙沙星）和單環β-內酰胺類（如氨曲南）。因此，本研究以臨床常用的10種抗PA藥物（包括含酶抑制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖苷類和單環β-內酰胺類等）為研究對象，在分析PA耐藥率的基礎上，初步探討了抗菌藥物AUD與耐藥率的相關性。

3.1 含酶抑制劑

3.1.1 青霉素類與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑2011－ 2015年，PA對哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的耐藥率逐年下降，且低于全國細菌耐藥監測網（CHINET）2007－2012年的監測結果[11]。我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉AUD逐年下降，與我院2011年開展抗菌藥物整治活動之后、部分醫師圍術期不再使用該藥有關。《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》[1]指出，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗菌譜廣，對PA的抑制活性在青霉素類藥物中最強，常作為敏感菌的首選用藥之一。由于目前我院哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的使用量較小[AUD＜0.7 DDDs/（100人?d）]，且耐藥率＜15%，因此哌拉西林鈉他唑巴坦鈉仍可作為我院PA感染的經驗用藥之一。但相關性分析結果顯示，該藥AUD與PA耐藥率呈正相關（r＝1.000，P＜0.05），提示臨床仍需合理規范使用，謹防耐藥菌株的產生。

3.1.2 頭孢菌素類及與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑2011－2014年，PA對頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的耐藥率逐年下降（由25.37%下降至12.89%），但在2015年又上升至20.85%，且該藥AUD與PA耐藥率呈負相關（r＝－0.900，P＜0.05），可能與我院頭孢菌素類抗菌藥物品種繁多、抗菌藥物之間存在交叉耐藥，本研究樣本量較小、隨診時間較短等因素有關。頭孢他啶作為對PA作用最強的藥物之一，對革蘭氏陰性菌產生的多種β-內酰胺酶高度穩定[12]。PA對頭孢他啶的耐藥率在2012年上升，后逐年下降，各年度耐藥率均＜30%。因此，頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉和頭孢他啶可作為我院PA感染的經驗用藥之一。

3.2 碳青霉烯類

由于碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，且美羅培南又具有可通過血腦屏障等生理屏障的優勢，故該類藥物在我院神經外科、肝膽外科、婦瘤科應用較為廣泛。本研究發現，2011－2015年，PA對美羅培南的耐藥率逐年上升（由0上升至16.28%），且AUD與其呈正相關（r＝1.000，P＜0.05）；PA對亞胺培南西司他丁鈉的耐藥率先下降后上升（已接近20%），提示嚴格控制該類藥物的臨床使用已迫在眉睫。碳青霉烯類藥物不應作為PA感染經驗性治療的常規一線藥物，一般應在感染較重、頭孢菌素類或含酶抑制劑療效不佳時才選用[12]。

3.3 喹諾酮類

2011－2015年，PA對左氧氟沙星和環丙沙星的耐藥率均逐年上升，且其AUD與耐藥率呈正相關（r分別為0.900和1.000，P＜0.05），與已有文獻的結果[13-14]基本一致。我院5年內左氧氟沙星的AUD均位列前3位，由于該藥在肺、腹腔等組織中的藥物濃度較高，故其在胸外科、胸內科、胸部放療科等肺癌相關科室和婦瘤科使用率較高。有研究表明，喹諾酮類抗菌藥物可誘導PA產生主動外排，使其外膜通透性降低，不僅可誘導PA對喹諾酮類藥物耐藥，還可導致PA對其他抗菌藥物（如β-內酰胺類、氨基糖苷類）耐藥[15]。因此對于喹諾酮類藥物的合理應用管理仍需加強，可通過抗菌藥物專項點評、臨床會診等方式逐步減少以上科室對該類藥物的濫用。

3.4 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗菌藥物腎毒性較大，且在肺組織中藥物濃度較低，不建議單獨用于肺部感染，常見于聯合用藥[1]。藥敏試驗結果顯示，PA對阿米卡星的耐藥率較低（＜5%），且低于2007－2012年CHINET的監測結果[11]；PA對慶大霉素的耐藥率逐年下降（＜20%）。因此建議對腎功能無明顯減退的患者在單藥治療效果不佳時可考慮聯用氨基糖苷類，并密切監測其腎功能[16]。

3.5 單環β-內酰胺類

2011年，PA對氨曲南的耐藥率高達51.70%，2012－2013年明顯降低，其原因可能是在2012年《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[17]開始實施后，氨曲南調整為特殊使用級抗菌藥物，臨床用量急劇減少，我院主要將其應用于對頭孢菌素類藥物過敏患者的圍術期用藥和明確的革蘭氏陰性菌感染者的聯合治療。2014－2015年，由于革蘭氏陰性菌檢出率的上升，氨曲南的使用量增多，故PA對氨曲南的耐藥率略有上升。氨曲南的重要特點是與其他β-內酰胺類抗菌藥物的交叉耐藥少，對能水解碳青霉烯類抗菌藥物的金屬酶穩定[18]。因此，氨曲南可用于對青霉素和頭孢菌素過敏者以及產金屬酶的革蘭氏陰性菌感染者，但一般不單獨使用該藥抗PA感染，應聯合其他抗PA的有效藥物，以發揮協同作用[1]。

綜上所述，定期監測醫院PA耐藥率和抗菌藥物AUD，對臨床治療具有重要意義。臨床應綜合考慮細菌監測數據、藥敏試驗結果、抗菌藥物使用量是否與PA耐藥性相關等因素，慎重選擇抗菌藥物，以減少細菌耐藥的發生；此外，臨床藥師應定期發布有關抗菌藥物使用的參考及警示信息，配合職能部門采取綜合干預措施，以規范抗菌藥物的臨床使用。本研究僅對我院PA耐藥性和抗菌藥物使用的整體情況進行了統計、分析，在后續試驗中，仍需對各科室的具體情況進行深入探討，以指導其合理使用抗菌藥物。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會感染學組.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識[J].中華結核和呼吸雜志，2014，37（1）：9-15.

[2] Sousa D，Castelo-Corral L，Gutiérrez-Urbón JM，et al.Impact of ertapenem use on Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii impenem susceptibility rates：collateral damage or positive effect on hospital ecology? [J].J Antimicrob Chemother，2013，68（8）：1917-1925.

[3] Sun FJ，Shi HQ，Zhang XB，et al.Detection of carbapenemase-encoding genes among clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa in a Chinese burn unit[J].J Burn Care Res，2013，34（4）：453-458.

[4] 衛生部醫政司.全國臨床檢驗操作規程[M].3版.南京：東南大學出版社，2006：715-923.

[5] Clinical and Laboratory Standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing[S].2011-01-19.

[6] Zavascki AP，Carvalhaes CG，Picao RC，et al.Multidrugresistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii：resistance mechanisms and implications for therapy[J].Expert Rev Ant Infect Ther，2010，8（1）：71-93.

[7] Koutsogiannou M，Drougka E，Liakopoulos A，et al.Spread of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa clones in a university hospital[J].J Clin Microbiol，2013，51（2）：665-668.

[8] Barbier F，Wolff M.Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa：towards a therapeutic end?[J].Med Sci：Paris，2010，26（11）：960-968.

[9] 陳列彬，郭雪君，陳峰.醫院獲得性肺炎銅綠假單胞菌感染危險因素與耐藥性分析[J].中華實用診斷與治療雜志，2013，27（11）：1082-1083.

[10] 殷海燕，鄭倫和，段秋林.腫瘤患者銅綠假單胞菌醫院感染的臨床特點與耐藥性[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（5）：1061-1063.

[11] 陳越，孫景勇，倪語星，等.2012年中國CHINET銅綠假單胞菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2015，15（3）：199-203.

[12] 李倩妮，王文軍，周麒，等.2007－2011年某院銅綠假單胞菌耐藥率變遷與抗菌藥物使用強度的相關性分析[J].中華實驗和臨床感染病雜志：電子版，2014，8（1）：70-73.

[13] 于瑩，何曉靜，張智潔，等.2007－2010年左氧氟沙星用藥頻度與細菌耐藥相關性分析[J].中華醫院感染學雜志，2013，23（7）：1681-1683.

[14] Pakyz AL，Lee JA，Ababneh MA，et al.Fluoroquinolone use and fluoroquinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa is decliningin US academic medical centre hospitals[J]. J Antimicrob Chemother，2012，67（6）：1562-1564.

[15] 張海英，方翼，李玉珍，等.銅綠假單胞菌耐藥率與常用抗菌藥物用量的相關性分析[J].中國藥房，2009，20（35）：2752-2754.

[16]《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應用指導原則[M].2015年版.北京：人民衛生出版社，2015：44-45.

[17] 衛生部.抗菌藥物臨床應用管理辦法[S].2012-04-20.

[18] Lipp HP.Revival of selected well-tried antibiotics.Special features of the antiinfective agents penicillin G，fosfomycin，aztreonam and colistin[J].Med Monatsschr Pharm，2012，35（10）：367-377.

Analysis of the Correlation between Drug Resistance of Pseudomonas aeruginosa and Antibiotics Use Density in Our Hospital

FU Yingzhou1，YANG Liping1，CHEN Yun1，GONG Qian1，GU Xiumei2，ZHU Qing1，FU Yilan1，CAO Lizhi1（1. Dept.of Pharmacy，Hunan Cancer Hospital/the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya Medical College，Central South University，Changsha 410013，China；2.Dept.of Clinical Laboratory，Hunan Cancer Hospital/the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya Medical College，Central South University，Changsha 410013，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of antibiotics to treat Pseudomonas aeruginosa（PA）infection in the clinic.METHODS：Resistant rate of PA in our hospital during 2011-2015 were analyzed retrospectively.Antibiotics use density（AUD）of 10 commonly used antibiotics were analyzed statistically，and the correlation of resistant rate with AUD was investigated by Spearman correlation analysis.RESULTS：One thousaud and eleven strains of PA were isolated in our hospital during 2011-2014，detection rate of PA always occupied the top 5 place.Top 3 antibiotics in the list of AUD were levofloxacin，ceftazidime，cefoperazone sodium and tazobactam sodium.AUD of piperacillin sodium and tazobactam sodium，levofloxacin，ciprofloxacin and meropenem were positively correlated with resistant rate of PA（r were 1.000，0.900，1.000，1.000，P＜0.05）.AUD of cefoperazone sodium and tazobactam sodium were negatively correlated with resistant rate of PA（r＝－0.900，P＜0.05）.AUD of imipenem and cilastatin sodium，ceftazidime，gentamicin，aztreonam and amikacin had no correlation with resistant rate of PA（P＞0.05）.CONCLUSIONS：There is correlation between AUD of antibiotics and resistant rate of PA.It is of important significance to detect resistant rate of PA and the use of antibiotics regularly.Antibiotics should be selected cautiously in accordance with bacterial monitoring data，results of drug sensitivity tests，the amount and resistant rate of antibiotics，etc，in order to reduce resistant PA.

Pseudomonas aeruginosa；Drug resistance；Antibiotics；Antibiotics use density；Correlation

R969.3

A

1001-0408（2017）05-0607-04

2016-03-22

2016-06-16）

（編輯：張元媛）

湖南省自然科學基金資助項目（No.14JJ4073）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：0731-88651898。E-mail：305865058@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫院感染。電話：0731-88651898。E-mail：12961850@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.08