塞來昔布在中國治療骨關節炎的成本效果研究Δ

Bruce C.M.Wang，謝小平，Wesley Furnback，Ronald Caldwell[.亦熙有限公司，紐約 005，美國；.輝瑞投資有限公司（北京分公司），北京 0000；.密歇根大學，密歇根安娜堡 4809，美國]

·藥物經濟學·

塞來昔布在中國治療骨關節炎的成本效果研究Δ

Bruce C.M.Wang1＊，謝小平2，Wesley Furnback1，Ronald Caldwell3[1.亦熙有限公司，紐約 10053，美國；2.輝瑞投資有限公司（北京分公司），北京 100010；3.密歇根大學，密歇根安娜堡 48109，美國]

目的：評估塞來昔布在中國治療骨關節炎（OA）的成本效果。方法：采用英國國家衛生與臨床優化研究所開發的一種OA成本-效果分析模型結構，對照藥包括塞來昔布和雙氯芬酸+質子泵抑制劑（PPIs）；不良事件的相對風險來自CONDOR試驗。以質量調整生命年（QALY）計量有效性；每年以折現率4.76%折減成本和QALY。結果：塞來昔布的成本為$3 591，QALY為8.826年；雙氯芬酸+PPIs的成本為$3 674，QALY為8.830年。塞來昔布相對于雙氯芬酸+PPIs的增量成本和增量QALY分別為$－83和－0.004 QALY。雙氯芬酸+PPIs相對于塞來昔布的增量成本效果比（ICER）為$23 258/QALY。單因素敏感度分析和概率敏感度分析結果顯示，藥物成本是ICER的主要驅動因素，且兩種治療方案的結果相似。結論：塞來昔布是一種成本低于雙氯芬酸+ PPIs的替代藥物。兩種用藥方案之間的QALY差異非常小，因此塞來昔布可能是OA患者更具成本效果優勢的選擇。

骨關節炎；塞來昔布；雙氯芬酸；質子泵抑制劑；成本效果；藥物經濟學

骨關節炎（Osteoarthritis，OA）是一種關節疾病，以關節磨耗及損傷為特征，最常見于手、頸、腰、膝和髖部。基于不同的定義、累及部位和人群特征等，OA的患病率數據有所差異。例如，45歲及以上成年人的放射學膝蓋OA患病率為19.2%～27.8%[1]；在山西省農村地區，估計16歲以上居民的OA患病率為24.3%[2]。國外有研究表明，每名患者的OA平均直接醫療成本為$2 600[3]，給家庭和社會帶來沉重負擔；另一方面，OA的間接成本也較高，因為OA會導致患者的勞動能力喪失和生活質量下降[4]。

對OA的治療通常包括改變生活方式（如減輕體質量、康復治療和其他支持措施等）、藥物治療[如非甾體抗炎藥（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），包括環氧合酶2（COX-2）抑制劑等]及手術治療（如椎板切除術、截骨術和全關節置換術等）[5]。其中，藥物治療是最為常見的一種治療方式，所接受的人群也最多。但不可避免的是，OA的藥物治療也可能會帶來一些風險，如胃腸道不良事件（Adverse events，ADEs）或心血管影響等。有研究報道，美國每年有3萬余例非選擇性NSAIDs所致的消化道（Gastrointestinal，GI）出血住院或死亡病例；而選擇性COX-2抑制劑類藥物可能與充血性心力衰竭風險增高相關[6]，但由其導致的GI事件風險較非選擇性NSAIDs更低[7-8]。

藥物經濟學是應用經濟學原理和方法來研究和評估藥物治療的成本與效果的學科，可以通過更全面的視角分析對比不同藥物治療方案的優劣，協助設計合理的臨床用藥方案，保證有限的社會衛生保健資源發揮最大的效用。本研究中，筆者采用成本-效果分析法，比較了在OA治療領域非選擇性NSAID雙氯芬酸[+質子泵抑制劑（PPIs）]與選擇性COX-2抑制劑塞來昔布的風險、成本和療效，希望能從藥物經濟學角度為臨床醫師、藥師及保險支付方提供一定借鑒。

1 資料與方法

1.1 模型構建

本研究所用模型遵循用于提交給英國國家衛生與臨床優化研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）的OA成本-效果分析模型結構。此模型以醫療服務支付者為分析角度，分析了非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑治療OA的療效、成本、可能的ADEs，以及非選擇性NSAIDs與PPIs聯用時ADEs的減少情況。模型中包括的ADEs為：GI癥狀/消化不良；嚴重的GI事件（癥狀性潰瘍、合并GI出血）；心血管（Cardiovascular，CV）事件（心肌梗死、卒中、心力衰竭）等。患者發生嚴重GI或CV事件時，將默認停止相應的OA藥物治療。由于非選擇性NSAIDs和選擇性COX-2抑制劑主要用于控制OA癥狀，不影響手術時間，因此該模型并未考慮OA手術的成本和效果等信息。

此模型已于2012年更新并納入來自CONDOR試驗的數據結果[9]，已在多個國家有所應用。CONDOR試驗是一項針對32個國家196個研究中心的類風濕性關節炎或OA患者開展的為期6個月的雙盲、隨機試驗。入選該試驗的兩組患者被分別給予塞來昔布200 mg，bid或雙氯芬酸75 mg，bid+奧美拉唑20 mg，qd。研究發現兩組患者在上GI和下GI事件的發生率方面有所差異[10]。

從模型結構上看，此模型是合并了與每種健康狀態相關的決策樹模型和Markov模型[11]。決策樹模型是常用的一種反映不同治療路徑隨時間變化而產生各種健康結果的動態模型，而本研究中主要比較兩條治療路徑（塞來昔布vs.雙氯芬酸+PPIs）對應的特定的健康事件發生概率。在模型中，這種概率的評估來自隨機對照臨床試驗（Randomized clinical trial，RCT）數據或真實世界的觀察性數據。依據采用的不同治療方案和患者是否已處于后事件狀態（如果之前已發生過某種事件，則再發的概率會高于常人），患者在決策樹內發生ADEs的概率有所差異。決策樹模型的優點是非常直觀地提供各種可能的結果，適合短期內有確定結果的疾病；但不易反映長期健康獲益和復發事件的發生情況。Markov模型是一種循環決策樹，它將OA按其對健康的影響程度劃分為幾個不同的健康狀態：死亡、無任何并發癥或發生ADEs（如消化不良、癥狀性潰瘍、合并GI事件、心肌梗死、卒中和心力衰竭）。對于每種Markov健康狀態，患者都可能面臨年齡特異性死亡或在不同的狀態間發生轉換；模型根據各狀態在一定時間內相互間的轉換概率，結合每個狀態上的資源消耗和健康結果，通過循環運算，估計出OA疾病發展的健康結局及費用。為更好地模擬疾病的發生概率和不同疾病狀態間的轉換，首先需要得知本地化人群健康風險（健康風險是指人群面對不同危險因素時發生某種疾病或健康事件的概率），詳見表1。本模型中，相關疾病的風險數據源自CONDOR試驗[9]，而中國相關數據來自世界衛生組織（World Health Organization，WHO）生命表和國內文獻研究。

表1 本地化人群健康風險Tab 1 Localized population health risks

注：＊國內消化不良的風險缺少權威數據，此處沿用英國NICE模型中默認數據

Note：＊domestic dyspepsia risk lack of anthority data，and default data of British Nice model is used

1.2 成本的確定

此模型所涉及的成本主要包括藥物成本、醫療服務成本以及ADEs治療成本，未考慮疾病所導致的間接成本（如OA引起的勞動力喪失、家人照護損失的成本等）。本研究中的藥物價格見表2，醫療服務價格及ADEs管理成本見表3。

表2 藥物價格Tab 2 Drug price

注：＊數據來源于北京市發展和改革委員會；#數據來源于2010年10月20日《北京晨報》Note：＊data from Beijing Municipal Commission of Development and Refom；#data from Beijing Morning Post issued on Oct.20th，2010

表2和表3中報告的所有成本以美元計算（1美元＝6.07元人民幣）[24]。使用下列轉換公式[11]，由CONDOR研究中的西安大略和麥克馬斯特大學OA指數（Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index，WOMAC）分數轉為歐洲五維健康量表（EQ-5D）分數并計算效用：EQ-5D＝0.752 6+0.000 4WOMAC－0.000 1 WOMAC＾2。

1.3 產出結果指標的確定

此模型的主要產出結果指標為增量成本效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER），該指標由兩個治療組間成本差異和質量調整生命年（Quality adjusted life year，QALY）差異相除獲得；計算得到ICER后，通過與某閾值（或界值）比較來評判治療方案的經濟性。該閾值在一些發達國家通常有確定的標準，在發展中國家通常采用3倍（或者更低）人均國內生產總值（GDP）[25]為標準。從根本上講，這一閾值體現了社會為多獲得一個健康生命年而愿意支付的成本。如果研究計算所得ICER小于此閾值，則表明用增量成本所換取的增量效果是經濟的；反之，如果計算所得ICER大于此閾值，則認為該治療方案相對于比較對象而言可能不具備經濟學優勢。

1.4 敏感度分析及其他

在本研究中，針對主要參數進行了單因素敏感度分析（One-way sensitivity analysis，OWSA）和概率敏感度分析（Probabilistic sensitivity analysis，PSA），以便檢驗模型結果的穩定性。OWSA是針對關鍵變量在±10%范圍內分別取值，觀察分析結果的變化。各參數的分布與此前英國NICE模型的參數分布相同[10]。PSA是指通過分析不確定因素的概率分布，計算在這些不同的概率分布條件下經濟學評價指標的期望值，從而檢驗評估結果的穩定性。

本研究還對模型的應用基礎做了一些假設：結合流行病學信息，模型中以55歲OA患者為基準；Markov模型的模擬周期長度為3個月；模擬的患者年齡最高至100歲；成本和QALY均按4.76%折現，這也是《中國藥物經濟學評價指南》推薦方法計算所得的折現率[26]。

2 結果

2.1 成本和QALY

以55歲患者為例，基于一般治療情形下模型模擬的結果顯示，塞來昔布治療組的人均治療成本和QALY分別為$3 591和8.826年；雙氯芬酸+PPIs治療組的人均成本和QALY分別為$3 674和8.830年。塞來昔布的成本比雙氯芬酸+PPIs低約$83；兩種治療方案帶來的QALY差異較小（0.004年），相應的ICER為$23 258/QALY，約合141 176元/QALY。

2.2 敏感度分析

2.2.1 OWSA 為檢驗一些關鍵變量的變化（±10%）對模型結果穩定性的影響，本研究開展了一系列OWSA，結果見圖1。圖1中顯示，模型的ICER對評估中所用藥物的成本最敏感：若奧美拉唑的平均成本從$30.69變化為$37.51，則模型產生的ICER范圍將會從$18 853變為$27 664，跨度約$8 811；塞來昔布和雙氯芬酸的藥物成本導致的ICER變化跨度分別為$4 808和$3 272。此外，僅次于藥物成本，ADEs成本對ICER也會有一定影響。但總體來看，模型所得的ICER大多高于中國2013年人均GDP（41 908元）[27]的3倍，這意味著從衛生經濟學角度來看，并不能認為雙氯芬酸+PPIs更具成本效果，相反塞來昔布可能會是更優的方案。

圖1 OWSA結果（默認值±10%%）Fig 1 Results of OWSA（base case estimates±10%%）

2.2.2 PSA 1 000次模擬的PSA散點圖和成本效果可接受曲線（Cost effectiveness acceptance curve，CEAC）分別見圖2、圖3。圖2中顯示，大多數模擬情況下塞來昔布的成本均低于雙氯芬酸+PPIs，相對而言兩組方案在QALY差異分布方面的概率較為彌散，但總體上雙氯芬酸+PPIs的方案有較大的可能性在QALY上長于塞來昔布方案。圖3中的CEAC相對平滑，可以看出若支付意愿的閾值為$10 000/QALY，則塞來昔布有約85%的可能性具有成本效果優勢；若支付意愿的閾值為$15 000/ QALY，則塞來昔布有約75%的可能性具有成本效果優勢；若支付意愿達到$20 000/QALY，塞來昔布仍有接近65%的可能性具有成本效果優勢。參考WHO推薦的閾值設定，可以認為在OA治療方面，相對于雙氯芬酸+ PPIs，塞來昔布有可能更符合藥物經濟學的選擇。

圖2 塞來昔布相對于雙氯芬酸+PPIs的PSA散點圖（1 000次模擬）Fig 2 PSA scatter plot of celecoxib to diclofenac+PPIs（1 000 times of simulation）

圖3 塞來昔布相對于雙氯芬酸+PPIs的CEACFig 3 CEAC of celecoxib to diclofenac+PPIs

3 討論

本文是首次針對中國國內塞來昔布治療OA的成本效果研究，所得結果類似于其他國家的研究。一項在瑞典采用提交給NICE的OA成本-效果分析模型的研究提示，塞來昔布+PPIs相對于雙氯芬酸+PPIs更具有成本效果，ICER＝$12 000[28]。一項在阿爾及利亞使用相同模型結構的為期6個月的研究顯示，塞來昔布的成本略高于雙氯芬酸+PPIs，但QALY更高，ICER＝$20 500[29]。另一項使用相似模型結構的研究發現，塞來昔布在巴西和墨西哥的高風險人群中是一種節省成本的策略；而在哥倫比亞、阿根廷和哥斯達黎加，相對于雙氯芬酸，塞來昔布是一種具有成本效果優勢的選擇[30]。

本研究結果顯示，雙氯芬酸+PPIs治療OA的效果可能略高于塞來昔布，但治療成本也比較昂貴，ICER＝$23 258，大于2～3倍人均GDP[27]，因此傾向于認為塞來昔布可能是更符合成本效果的選擇方案；敏感度分析結果支持此結論。本研究結果可能有助于政策制定者在藥品準入和報銷方面的決策，并有助于醫師和藥師為患者提出更適當的治療建議。

本研究也有一定局限性。第一，本研究從支付者的角度開展，因此未納入與患病率和病死率相關的間接成本，如喪失的勞動力的價值、照護者的時間成本和交通費用等。第二，本研究中ADEs的相對風險來自CONDOR試驗，這是一項全球研究，并非專用于中國。雖然筆者已使用本地數據更新了總體人群風險，但是仍需要進一步的分析以更好地確定相對風險。第三，本研究采用的模型基于臨床試驗，因此臨床試驗的局限性也反映在本研究中。如：試驗中排除了服用阿司匹林的患者，而阿司匹林可能對GI和CV事件都有影響。又如：本試驗的效力不足以顯示CV事件間的差異，因此需要慎重解讀兩組間的風險比[9]。第四，隨著近年來OA治療領域引入更新的藥物，研究人員可能需要改善模型以允許進行更多藥品之間的比較。此模型的其他局限性可參見文獻[10]。筆者將開展進一步研究，以逐步解決上述局限點。

4 結語

藥物經濟學研究最主要的目的之一是促進合理、有效地利用藥物資源[31]。本研究采用一種決策分析模型評價塞來昔布相對于雙氯芬酸+PPIs治療OA的成本效果，所用模型基于提交給NICE的OA成本效果分析模型，并進行本土化更新，以反映在中國的成本和流行病學信息。結果顯示，塞來昔布的成本低于雙氯芬酸+ PPIs，且QALY略低但差異較小。敏感度分析結果顯示，藥物的成本是ICER的主要驅動因素；PSA模擬顯示兩種治療方案的結果相似。綜合來看，對于中國OA患者而言，塞來昔布可能是更具成本效果優勢的選擇。

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Cost-effectiveness Study of Celecoxib for Osteoarthritis in China

Bruce C.M.Wang1，XIE Xiaoping2，Wesley Furnback1，Ronald Caldwell3[1.Elysia Group Ltd.，New York 10053，USA；2.Pfizer Inc（Beijing Branch），Beijing 100010，China；3.University of Michigan，Michigan Ann Arbor 48109，USA]

OBJECTIVE：To evaluate cost-effectiveness of celecoxib for osteoarthritis（OA）in China.METHODS：OA cost-effectiveness analysis model developed by National Institute for Health and Clinical Excellence（NICE）was adopted using celecoxib，diclofenac+PPIs as control.Related risk of adverse event was from CONDOR trials.The effectiveness was measured by QALY. Costs and QALYs were discounted annually at 4.76%.RESULTS：Celecoxib had a cost of$3 591 and 8.826 QALYs while diclofenac+PPIs had a cost of$3 674 and 8.830 QALYs.The incremental costs and QALYs of celecoxib to diclofenac+PPIs were－$83 and－0.004 QALYs，respectively.The incremental cost-effectiveness ratio（ICER）for diclofenac+PPIs to celecoxib was$23 258/QALY. The results of single factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis showed that drug cost was driving factor of ICER，and the results of two therapy plans were similar.CONCLUSIONS：Celecoxib is a less costly alternative than diclofenac+ PPIs.The difference in QALYs between celecoxib and diclofenac+PPIs is extremely small，so celecoxib is likely to be cost-effective for OA patients.

Osteoarthritis；Celecoxib；Diclofenac；PPI；Cost-effectiveness；Pharmacoeconomics

R956

A

1001-0408（2017）05-0586-05DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.03

2016-03-24

2016-07-30）

（編輯：胡曉霖）

輝瑞投資有限公司資助課題

＊首席執行官，博士。研究方向：衛生經濟學、藥物經濟學。電話：+1-9176602510。E-mail：Bruce.wang@elysiagroup.com