五酯膠囊對(duì)他克莫司增效作用與CYP3A5*3基因多態(tài)性的相關(guān)性研究Δ

楊 燕，辛華雯，劉 飛，熊 磊，李維亮，余愛榮（1.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510515；.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院臨床藥理科，武漢 430070）

五酯膠囊對(duì)他克莫司增效作用與CYP3A5*3基因多態(tài)性的相關(guān)性研究Δ

楊 燕1，2＊，辛華雯1，2#，劉 飛2，熊 磊2，李維亮2，余愛榮2（1.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510515；2.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院臨床藥理科，武漢 430070）

目的：探討五酯膠囊對(duì)他克莫司增效作用與細(xì)胞色素P450（CYP）3A5*3（rs776746，6986 A＞G）基因多態(tài)性的相關(guān)性。方法：選擇1997年1月－2015年12月于我院行腎移植術(shù)并于術(shù)后給予他克莫司維持治療的患者170例，根據(jù)是否聯(lián)用五酯膠囊將其分為五酯膠囊（＋）組（74例）和五酯膠囊（－）組（96例）。兩組患者均予他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松對(duì)癥治療；五酯膠囊（＋）組患者在此基礎(chǔ)上加服五酯膠囊，每次1粒，bid。兩組患者均連續(xù)治療≥12個(gè)月。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)檢測(cè)患者用藥后0、1、3、6、12個(gè)月后他克莫司的血藥谷濃度，并計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)經(jīng)日劑量校正后的血藥濃度（C0/D）值；采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法檢測(cè)患者CYP3A5*3基因多態(tài)性；采用協(xié)方差分析考察他克莫司C0/D值與基因多態(tài)性的相關(guān)性。結(jié)果：170例患者中，CYP3A5 GG、AG、AA基因型患者分別有65、83、22例，基因型頻率分別為38.2%、48.8%和12.9%，符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。五酯膠囊（＋）組GG、AG+AA基因型分布頻率與五酯膠囊（－）組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。用藥1個(gè)月時(shí)，五酯膠囊（＋）組GG基因型患者他克莫司C0/D值顯著高于五酯膠囊（－）組同基因型患者；用藥1、3、6、12個(gè)月時(shí)，五酯膠囊（＋）組AG+AA基因型患者他克莫司C0/D值顯著高于五酯膠囊（－）組同基因型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而用藥3、6、12個(gè)月時(shí)，兩組GG基因型患者他克莫司C0/D值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：五酯膠囊能提高CYP3A5*3 AG+AA基因型患者他克莫司的C0/D值，而對(duì)GG基因型患者C0/D值的影響不明顯；當(dāng)患者使用五酯膠囊作為他克莫司增效劑時(shí)，應(yīng)考慮其CYP3A5*3基因分型。

CYP3A5*3；基因多態(tài)性；五酯膠囊；他克莫司；增效作用

他克莫司由于免疫抑制作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少，目前正逐漸取代環(huán)孢素，成為防治器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)的一線免疫抑制劑。但該藥需長(zhǎng)期服用、價(jià)格昂貴，且治療窗狹窄、個(gè)體差異很大[1]。相關(guān)研究表明，五酯膠囊可明顯增加腎移植患者的他克莫司血藥濃度，從而減少使用他克莫司劑量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)還可改善肝功能和減少他克莫司引起的不良反應(yīng)[2-4]。他克莫司是P糖蛋白（P-gp）的底物，主要通過肝臟和腸壁的細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶（CYP3A4和CYP3A5）代謝[5]。五酯膠囊的有效成分為木酯素衍生物，亦為CYP3A酶的底物，其對(duì)他克莫司的增效作用主要是通過CYP3A酶介導(dǎo)的代謝來實(shí)現(xiàn)[6]。CYP3A4－392A＞G對(duì)他克莫司的藥動(dòng)學(xué)影響作用有限，而CYP3A5對(duì)他克莫司的藥動(dòng)學(xué)影響更顯著，CYP3A5*3（rs776746，6986 A＞G）AG+AA型患者所需要的他克莫司劑量是CYP3A5*3 GG型患者的2倍[7]。五酯膠囊能否有效提高AG+AA型患者（高劑量人群）他克莫司的血藥濃度，目前尚未見深入報(bào)道。故本研究采用回顧性分析方法，初步探討五酯膠囊對(duì)他克莫司增效作用與CYP3A5*3基因多態(tài)性的相關(guān)性，以期為臨床免疫抑制劑的個(gè)體化用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇1997年1月－2015年12月在我院行腎移植術(shù)并在術(shù)后給予他克莫司維持治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）器官移植術(shù)后接受他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松預(yù)防排斥反應(yīng)；（2）年齡18～70歲；（3）肝功能穩(wěn)定[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＜正常范圍上限的3倍]；（4）未聯(lián)用其他影響CYP3A酶和P-gp的藥物（如地爾硫 、酮康唑、黃連素、聯(lián)苯雙酯等）；（5）主要臨床資料完整；（6）五酯膠囊服用時(shí)間≥12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并真菌感染；（2）ALT或AST超過正常范圍上限的5倍；（3）腎肌酐清除率＜20 mL/min；（4）合并嚴(yán)重的血液疾病或并發(fā)癥。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

本研究共納入患者170例，其中男性116例，女性54例，平均年齡（40.56±10.96）歲，平均體質(zhì)量（60.11± 10.65）kg。根據(jù)其是否聯(lián)用五酯膠囊，分為五酯膠囊（+）組和五酯膠囊（－）組。

1.2 治療方法

五酯膠囊（－）組患者采取常規(guī)藥物對(duì)癥治療：他克莫司膠囊（愛爾蘭Astellas Pharma Co.Limited，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20150101，規(guī)格：0.5 mg）0.5～4.5 mg，po，bid+嗎替麥考酚酯片（商品名：驍悉，上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031277，規(guī)格：0.5 g）0.5～1 g，po，bid+醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg）5～30 mg，po，qd；五酯膠囊（+）組患者在此基礎(chǔ)上加服五酯膠囊（四川禾正制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z10983013，規(guī)格：每粒含五味子甲素11.25 mg）1粒，po，bid。兩組患者均連續(xù)治療≥12個(gè)月。

1.3 他克莫司血藥濃度的測(cè)定

所有患者于用藥前及調(diào)整他克莫司劑量或合并使用五酯膠囊至少1周后[8]，于次日晨起空腹抽取靜脈血5 mL。采血后3 h內(nèi)，采用Architect I 1000型全自動(dòng)免疫分析儀（美國Abbott公司），通過化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)檢測(cè)患者用藥0、1、3、6、12個(gè)月后他克莫司血藥谷濃度，并計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)經(jīng)日劑量校正后他克莫司的血藥濃度值，即血藥谷濃度/日劑量（C0/D）[（ng/mL）/（mg/d）]。

1.4 基因多態(tài)性檢測(cè)

使用Wizard DNA提取試劑盒（美國Promega Crop公司），按其說明書方法提取患者外周血DNA。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析（PCR-RFLP）法檢測(cè)其CYP3A5*3 6986 A＞G的基因多態(tài)性，具體過程參照文獻(xiàn)[8]，基因型準(zhǔn)確性采用測(cè)序法驗(yàn)證[9]。CYP3A5*3 PCR引物序列和產(chǎn)物長(zhǎng)度見表1。

表1 CYP3A5*3 PCR引物序列和產(chǎn)物長(zhǎng)度Tab 1 Primers for CYP3A5*3 PCR and length of products

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布且方差齊的采用參數(shù)方法，否則采用非參數(shù)方法。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切性檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)CYP3A5*3各基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用重復(fù)測(cè)量方差分析考察他克莫司C0/D值隨時(shí)間的變化趨勢(shì)以及五酯膠囊對(duì)他克莫司C0/D值的影響；采用協(xié)方差分析考察兩組不同基因型患者他克莫司C0/D值的差異[重復(fù)測(cè)量方差分析和協(xié)方差分析均以用藥0個(gè)月時(shí)他克莫司C0/D值和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）作為協(xié)變量，將C0/D進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換成lnC0/D，經(jīng)檢驗(yàn)滿足正態(tài)分布和方差齊性后，進(jìn)行方差分析]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

170例受試患者中，五酯膠囊（＋）組患者74例，其中男性51例，女性23例，平均年齡（39.21±10.91）歲；五酯膠囊（－）組患者96例，男性65例，女性31例，平均年齡（41.72±10.84）歲。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、移植時(shí)間、血肌酐、ALT、AST和血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者RBC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.046），詳見表2。

表2 兩組患者一般臨床資料比較Tab 2 Comparison of general clinical information between 2 groups

2.2 基因型分布

170例患者中，CYP3A5*3 6986 A＞G GG、AG、AA基因型分別為65、83、22例，基因型頻率分別為38.2%、48.8%和12.9%，符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。

χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，五酯膠囊（＋）組與五酯膠囊（－）組患者GG、AG+AA基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），詳見表3。

表3 兩組患者基因型分布比較[例（%%）]Tab 3 Distribution of genotypes between 2 groups [case（%%）]

2.3 五酯膠囊對(duì)他克莫司C0/D的影響

Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示，用藥0個(gè)月時(shí)五酯膠囊（+）組他克莫司C0/D值顯著高于五酯膠囊（－）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而其余時(shí)間點(diǎn)兩組患者他克莫司C0/D值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。為消除基線不平造成的影響，以患者用藥0個(gè)月時(shí)他克莫司C0/D值和RBC為協(xié)變量，進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析。結(jié)果顯示，在1～12個(gè)月內(nèi)，分組主效應(yīng)顯著（P＜0.05），時(shí)間主效應(yīng)和時(shí)間、分組的交互效應(yīng)均不顯著（P＞0.05），表明五酯膠囊（+）組他克莫司C0/D值顯著高于五酯膠囊（－）組，且他克莫司C0/D值隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不明顯，兩組之間的差異不隨時(shí)間的改變而改變，詳見表4。

表4 兩組患者不同時(shí)期他克莫司C0/D值比較[中位數(shù)（P25，P27），（ng/mL）/（mg/d）]Tab 4 Comparison of tacrolimus C0/D between 2 groups at different periods[median（P25，P27），（ng/mL）/（mg/d）]

2.4 CYP3A5*3基因多態(tài)性對(duì)五酯膠囊增效作用的影響

以用藥0個(gè)月時(shí)RBC和他克莫司C0/D為協(xié)變量，進(jìn)行協(xié)方差分析。結(jié)果顯示，用藥1個(gè)月時(shí)，五酯膠囊（+）組GG基因型患者他克莫司C0/D值顯著高于五酯膠囊（－）組同基因型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥3、6、12個(gè)月時(shí)，兩組GG基因型患者他克莫司C0/D值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥1、3、6、12個(gè)月時(shí)，五酯膠囊（+）組AG+AA基因型患者他克莫司C0/D值顯著高于五酯膠囊（－）組同基因型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者不同基因型、不同時(shí)期他克莫司C0/D值比較[中位數(shù)（P25，P27），（ng/mL）/（mg/d）]Tab 5 Comparison of tacrolimus C0/D among different genotypes between 2 groups at different periods[median（P25，P27），（ng/mL）/（mg/d）]

3 討論

3.1 一般臨床資料可比性

由表2可見，五酯膠囊（+）組患者的RBC明顯低于五酯膠囊（－）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其余指標(biāo)組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有研究證實(shí)，他克莫司進(jìn)入人體后，83.2%的藥物與紅細(xì)胞結(jié)合[10]。五酯膠囊（+）組患者紅細(xì)胞數(shù)量少，導(dǎo)致其結(jié)合他克莫司的量有所減少，可能是導(dǎo)致用藥0個(gè)月時(shí)五酯膠囊（+）組患者他克莫司C0/D值顯著低于五酯膠囊（－）組患者的原因之一。本研究采用協(xié)方差分析和重復(fù)測(cè)量方差分析時(shí)，以患者RBC作為協(xié)變量，以盡可能消除兩組患者治療前RBC的差異對(duì)結(jié)果造成的影響。

3.2 五酯膠囊對(duì)他克莫司C0/D值的影響

本研究結(jié)果提示，五酯膠囊能有效提高他克莫司C0/D值，與已有研究結(jié)果[2]一致。采用重復(fù)測(cè)量方差分析證實(shí)了服用五酯膠囊1～12個(gè)月內(nèi)，他克莫司C0/D值隨時(shí)間變化的趨勢(shì)不明顯（時(shí)間主效應(yīng)P＞0.05）。已有文獻(xiàn)提出，CYP3A酶可將咪達(dá)唑侖（與他克莫司體內(nèi)代謝特征相似）代謝為1′-羥基咪達(dá)唑侖，加用五酯膠囊后，咪達(dá)唑侖的生物利用度顯著提高，證明五酯膠囊可抑制CYP3A酶的代謝活性[2]。有研究證實(shí)，多種木酯素類（五酯膠囊的主要成分）和他克莫司都是CYP3A酶的底物，相比他克莫司，木酯素類對(duì)CYP3A酶的親和力更強(qiáng)，易與CYP3A酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，導(dǎo)致代謝他克莫司的CYP3A酶數(shù)量減少、他克莫司血藥濃度升高[6]。但尚無相關(guān)研究對(duì)CYP3A4和CYP3A5同工酶與五酯膠囊相互作用的強(qiáng)弱進(jìn)行比較。

3.3 CYP3A5*3基因型對(duì)五酯膠囊與他克莫司相互作用的影響

國內(nèi)有多家醫(yī)院通過檢測(cè)CYP3A5*3基因多態(tài)性來指導(dǎo)他克莫司的使用，高劑量人群（CYP3A5*3 AG+AA基因型患者）更需要使用他克莫司增效劑，以減少他克莫司的使用劑量。該基因型是否可以指導(dǎo)他克莫司和五酯膠囊聯(lián)合使用，尚未見深入報(bào)道。

CYP3A5*3 GG基因型可編碼異常的信使核糖核酸（mRNA），使CYP3A5酶不能正常表達(dá)，導(dǎo)致他克莫司的代謝率下降，攜帶該基因型的患者為他克莫司低劑量人群；而AG+AA基因型患者體內(nèi)可產(chǎn)生正常的mRNA，表達(dá)出大量的功能性CYP3A5酶，使他克莫司代謝率升高，攜帶該基因型的患者為他克莫司高劑量人群[7]。為研究他克莫司不同劑量人群聯(lián)合使用五酯膠囊時(shí)是否與CYP3A5*3基因多態(tài)性相關(guān)，本研究將CYP3A5*3基因型分為GG（非表達(dá)）型和AG+AA（表達(dá)）型，就五酯膠囊對(duì)他克莫司的增效作用與基因多態(tài)性的相關(guān)性進(jìn)行了較為全面的考察。為排除患者基線不齊的影響，本研究采用了協(xié)方差分析。結(jié)果顯示，當(dāng)他克莫司與五酯膠囊聯(lián)合使用時(shí)，CYP3A5*3不同基因型對(duì)他克莫司C0/D值的影響有顯著性差異：CYP3A5*3 AG+AA基因型患者對(duì)五酯膠囊的增效作用更加敏感（用藥1～12個(gè)月）；而對(duì)于CYP3A5*3 GG基因型患者，五酯膠囊的增效作用并不顯著（用藥1個(gè)月）。五酯膠囊能顯著性提高CYP3A5*3 AG+AA基因型患者他克莫司C0/D值，這與最近的前瞻性研究結(jié)果[11]一致，但后者并未對(duì)CYP3A5*3 GG基因型患者進(jìn)行研究。另一項(xiàng)研究考察了五酯膠囊對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響，結(jié)果顯示，五酯膠囊組CYP3A5*3 GA基因型患者他克莫司的劑量較對(duì)照組患者下降36%，但該研究未對(duì)CYP3A5*3 GG和AA基因型患者進(jìn)行組間比較[12]。

CYP3A酶的代謝受到底物、抑制物、酶數(shù)量等因素的影響。相同抑制物和底物所造成的個(gè)體差異性很大程度上是由代謝酶的數(shù)量所決定的[13]。CYP3A5 AG+ AA基因型可表達(dá)出更多的CYP3A5酶[14]。五酯膠囊對(duì)AG+AA基因型患者更敏感，而對(duì)GG基因型患者無明顯影響，但目前尚未見相關(guān)研究闡明這方面機(jī)制。筆者認(rèn)為，此機(jī)制可能為在CYP3A5*3表達(dá)型患者中，CYP3A5酶活性高，可被五酯膠囊競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使患者體內(nèi)他克莫司的血藥濃度明顯升高；而在CYP3A5*3非表達(dá)型患者中，mRNA翻譯出無功能的蛋白片段，不受五酯膠囊的影響。

此外，值得注意的是，有關(guān)CYP3A5*3基因型對(duì)他克莫司藥物相互作用影響的結(jié)論并不一致：氨氯地平與他克莫司合用時(shí)，CYP3A5*3 AG+AA基因型患者他克莫司的清除率更高[15]；地爾硫與他克莫司合用時(shí)，CYP3A5*3 AG+AA基因型患者他克莫司的C0/D值更高[9]；酮康唑與他克莫司合用時(shí)，CYP3A5*3 GG基因型患者他克莫司的C0/D值更高[16]。本研究的結(jié)果并不能應(yīng)用于其他影響他克莫司代謝的藥物，造成這種差異的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，五酯膠囊能顯著提高CYP3A5*3 AG+AA型患者（他克莫司高劑量人群）他克莫司的C0/D值，而對(duì)CYP3A5*3 GG型患者的影響不明顯；當(dāng)患者使用五酯膠囊作為他克莫司的增效劑時(shí)，建議考慮其CYP3A5*3基因分型。但本研究樣本量較少，有待更大樣本量、多因素分析進(jìn)一步證實(shí)五酯膠囊對(duì)他克莫司的增效作用及其與CYP3A5*3基因多態(tài)性的相關(guān)性，三者間的分子機(jī)制亦需要進(jìn)一步的研究予以闡明。

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Study on the Association of Synergistic Effects of Wuzhi Capsules on Tacrolimus with CYP3A5*3 Gene Polymorphism

YANG Yan1，2，XIN Huawen1，2，LIU Fei2，XIONG Lei2，LI Weiliang2，YU Airong2（1.School of Pharmacy，Southern Medical University，Guangzhou 510515，China；2.Dept.of Clinical Pharmacology，Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command，Wuhan 430070，China）

CYP3A5*3；Gene polymorphism；Wuzhi capsules；Tacrolimus；Synergistic effects

R968

A

1001-0408（2017）05-0581-05

2016-07-10

2016-12-21）

（編輯：張?jiān)拢?/p>

武漢市醫(yī)院重點(diǎn)專學(xué)科建設(shè)及公共事業(yè)計(jì)劃項(xiàng)目（No.201161038346-04）

＊藥師，碩士研究生。研究方向：藥物基因組學(xué)。電話：027-50772992。E-mail：603937847@qq.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥理學(xué)、臨床藥學(xué)。電話：027-50772991。E-mail：huawenxin@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.02

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the association of synergistic effects of Wuzhi capsules on tacrolimus with CYP3A5*3（6986A＞G，rs776746）gene polymorphisms.METHODS：One hundred and severty patients underwent renal transplantation receiving tacrolimus maintenance therapy after surgery were selected from our hospital during Jan.1997-Dec.2015，and then divided into Wuzhi capsules（+）group（74 cases）and Wuzhi capsules（－）group（96 cases）according to the use of Wuzhi capsules.Both groups received tacrolimus+mycophenolate mofetil+prednisone；Wuzhi capsules（＋）group was additionally given Wuzhi capsules，one capsule each time，bid，for more than 12 months.Trough concentration of tacrolimus was detected by CMIA 0，1，3，6，12 months after medication，and the blood concentrations（C0/D）were calculated at different time points after correcting daily dose.CYP3A5*3 gene polymorphisms was detected by PCR-RFLP.The association of C0/D value with gene polymorphism was investigated by analysis of covariance. RESULTS：Among 170 patients，there were 65 cases of CYP3A5 GG genotype，83 cases of AG genotype and 22 cases of AA genotype；genotype frequencies were 38.2%，48.8%and 12.9%，which was in line with Hardy-Weinberg balance（P＞0.05）.There was statistical significance in the distribution frequencies of GG，AG+AA genotype between Wuzhi capsules（+）group and Wuzhi capsules（－）group（P＜0.05）.After 1 month of medication，C0/D of tacrolimus in GG genotype was significantly higher in Wuzhi capsules（＋）group than in Wuzhi capsules（－）group.After 1，3，6，12 months of medication，C0/D of tacrolimus in AG+AA genotype was significantly higher in Wuzhi capsules（＋）group than in Wuzhi capsules（－）group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in C0/D of tacrolimus in GG genotype between 2 groups after 3，6，12 months of treatment（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Wuzhi capsules can increase C0/D of tacrolimus in CYP3A5*3 AG+AA genotype，but have no significant effect on C0/D of tacrolimus in GG genotype；CYP3A5*3 genotype should be considered when using Wuzhi capsules as synergist of tacrolimus.