尤瑞克林對急性缺血性卒中患者腦血流自動調節能力的影響

馬虹印， 呂 珊， 靳 航， 孫 欣， 郭珍妮， 楊 弋

尤瑞克林對急性缺血性卒中患者腦血流自動調節能力的影響

馬虹印1， 呂 珊1， 靳 航1， 孫 欣1， 郭珍妮2， 楊 弋1

目的 評估尤瑞克林對急性缺血性卒中患者腦血流自動調節功能的影響。方法 納入發病3 d以內的單側頸內動脈系統缺血性卒中患者58例，隨機分配至尤瑞克林組和對照組，30例對照組僅給予缺血性卒中常規藥物治療，28例尤瑞克林組在常規藥物治療基礎上加用尤瑞克林0.15 PNA靜脈滴注，每天一次，連續應用(8±2)d。應用經顱多普勒超聲聯合手指血壓監測儀分別對兩組患者治療前、后的腦血流調節功能進行監測。結果 尤瑞克林治療組，治療后患側半球相位差顯著高于治療前水平，而健側半球的相位差在治療前后無統計學差異。對照組中，治療前后患側半球和健側半球相位差差異均無統計學意義。結論 尤瑞克林可能改善急性缺血性卒中患者患側大腦半球的腦血流自動調節能力。

尤瑞克林； 腦血流自動調節； 急性缺血性卒中

腦卒中目前已成為全球的第二大致死病因，我國的第一大致死病因[1,2]。但目前缺血性卒中急性期安全而有效的治療藥物仍然非常有限。尤瑞克林(商品名：凱力康)上市以來其安全性和有效性也得到了普遍證實[3,4]。該藥物通過舒張小動脈血管平滑肌，誘導新生血管生成等多種機制途徑靶向性作用于缺血組織，改善缺血組織的血供，然而對于臨床缺血性卒中患者的腦血流自動調節功能是否改善尚無明確研究。

隨著經顱多普勒超聲技術(transcranial Doppler ultrasound，TCD)的發展和成熟，腦血流自動調節(cerebral autoregulation，CA)功能的動態監測在臨床成為可能[5]，本研究對藥物治療基礎上加用尤瑞克林與單用其他藥物的兩組患者治療前后的CA功能進行監測，從而評估尤瑞克林對急性缺血性卒中患者CA功能的影響。

1 材料與方法

1.1 納入和排除標準 入組患者應符合以下納入標準：(1)符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦血管病診斷標準，經頭部CT和/或MRI證實；(2)發病3 d以內的單側頸內動脈系統缺血性卒中；(3)美國國立衛生院神經功能缺損評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)4～20分；(4)年齡18～80歲、性別不限；(5)雙側顳窗穿透良好；(6)同意接受腦血流自動調節監測檢查。

排除標準：(1)腦出血及腦腫瘤等腦部器質性病變；(2)已經或擬接受靜脈溶栓或動脈介入治療的患者；(3)嚴重臟器(心、肝、腎)功能不全患者；(4)患有心律失常、甲狀腺功能亢進、嚴重貧血、血壓不穩定等影響全身血流動力學的患者；(5)由于顱內血管嚴重狹窄或閉塞等原因導致不能準確收集腦血流速度信息的患者；(6)不能配合檢查者。所有受試者或其直系親屬均對本研究充分知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 分組方案 按照隨機化的原則分配至尤瑞克林組和對照組。兩組患者均以中國急性缺血性腦卒中診治指南2014版為指導給予相應的急性期基礎治療，包括抗血小板聚集治療、他汀藥物治療、改善循環治療、神經保護劑治療，必要時給予生命體征的監護、脫水降顱壓、抗凝治療等；同時按照指南給予急性期血糖及血壓的調整，對相應的基礎疾病進行對癥處理。對照組僅給予上述基礎治療，尤瑞克林組在上述基礎治療上給予加用生理鹽水100 ml+尤瑞克林0.15 PNA靜脈滴注，每天一次，連續應用(8±2)d。入組患者在住院期間由兩名神經科醫生完成入院基線NIHSS評分記錄病史、血液檢驗及輔助檢查結果。

1.3 CA監測方法 應用TCD聯合無創手指連續血壓監測儀對入組患者的CA功能進行監測。尤瑞克林組在用藥之前和連續應用(8±2)d尤瑞克林治療后分別進行基線和用藥后兩次監測，對照組在入組后和應用基礎藥物(8±2)d后分別進行兩次監測。TCD探頭置于患者雙側后顳窗45～60 mm深度下，應用2MHz探頭選擇適當的位置及角度并將雙側探頭用特制的頭架固定；每次監測均在受試者平臥位平靜呼吸的狀態下進行10 min，記錄雙側大腦中動脈血流速度的包絡完整的頻譜曲線，并采用手指血壓連續監測儀實時同步監測外周動脈血壓。所有數據妥善存儲并用于后期數據分析工作。

1.4 CA數據分析 采集的數據信息由專門的技術人員應用MATLAB軟件進行處理。首先通過互相關函數去除多普勒腦血流速度信號和血壓信號間的延時，使信號按心率逐拍對齊。然后用三階巴特沃斯低通濾波器(截止頻率為0.5 Hz)對信號濾波，防止降采導致信號畸變，再將信號都降采至1 Hz。計算降采后大腦中動脈血流速度和動脈血壓的傳遞函數，通過頻率響應可計算出兩信號間在0.06～0.12 Hz頻域范圍內的相位差(phase difference,PD)、相關性。相關性用于評估個體患者是否適用于所建線性模型，大于0.5表示信號間的線性相關性大于50%，我們僅將相關性大于0.5的調節數據納入統計學分析。

2 結 果

2.1 基線資料 本研究共納入58例缺血性卒中患者，其中尤瑞克林治療組28例，對照組30例，兩組患者的基線資料如下。尤瑞克林組與對照組患者在年齡、性別、入院時NIHSS評分、高血壓病史、糖尿病病史、血脂異常、吸煙史、大量飲酒史差異均無統計學意義(見表1)。

表1 尤瑞克林治療組與對照組的基線資料

2.2 CA參數-相位差 兩組患者在治療前，患側半球的相位差均顯著低于健側半球(尤瑞克林組P=0.001；對照組P=0.008)，且治療前兩側半球的相位差在尤瑞克林組和對照組之間均無統計學差異(患側P=0.668，健側P=0.623)。對照組中，患側半球和健側半球的相位差在治療前后均無統計學差異。在尤瑞克林治療組，治療后患側相位差與治療前相比差異具有顯著性，而健側的相位差在治療前后無統計學差異。尤瑞克林組與對照組治療前后相位差(見表2)。尤瑞克林組和對照組患側半球治療前、后頻域圖(見圖1、圖2)。

表2 尤瑞克林組與對照組治療前后相位差的比較

較治療前相比差異具有統計學意義*P<0.05

如圖示，在0.06～0.12赫茲頻域范圍內，紅色曲線表示尤瑞克林組治療前患側相位差，其值為(17.6±16.7)°，該曲線提示CA功能受損；綠色曲線表示尤瑞克林組治療后患側相位差，其值為(28.7±20.3)°，提示尤瑞克林治療后患側CA功能較前有所恢復

圖1 尤瑞克林組患側半球治療前后相位差頻域圖

如圖示，在0.06～0.12赫茲頻域范圍內，紅色曲線表示對照組治療前患側相位差，其值為(15.8±14.4)°，該曲線提示CA功能受損；綠色曲線表示對照組治療后患側相位差，其值為(16.8±13.1)°，提示經對照組常規治療后患側CA功能較前無明顯變化

圖2 對照組患側半球治療前后相位差頻域圖

3 討 論

本研究應用無創CA監測技術對缺血性卒中患者在治療前后進評估，得出以下結論：急性缺血性卒中患者患側大腦半球的CA功能較健側受損更為明顯，常規藥物治療的基礎上加用尤瑞克林與單用其他藥物相比較，患者患側大腦半球的CA功能顯著提高，從而從腦血流調節功能的角度證實了尤瑞克林對于急性期腦梗死的治療作用。

國內外研究表明，CA功能受損與缺血性卒中的發生、發展有著密切的關系：急性缺血性腦卒中的患者調節功能在1 w內受損可能最為明顯，并且CA受損與臨床上的不良結局和遠期預后相關[6,7]。同時，有效的CA對缺血半暗帶具有一定的保護作用，如果CA受損則會加重缺血組織再灌注損傷的風險。由此可見，良好的CA功能對缺血性腦卒中患者神經功能的恢復和預后起著積極的作用。因此，改善缺血性卒中患者的CA能力可能成為急性期治療的新靶點，但目前僅有少數藥物和方法能夠改善患者CA能力[8,9]，尚缺乏更多的臨床研究及證據。

尤瑞克林對腦血管和血流的改善作用已經在動物實驗模型中得到了廣泛的證實[10～12]，其主要是通過擴張小動脈、促進新生血管生成、改善腦代謝、提高腦血流儲備能力，從而增加局部腦血流灌注，減少梗死面積，促進腦缺血后神經功能的恢復。臨床研究方面，Miao等[13]通過核磁灌注檢查證實尤瑞克林能夠增加缺血性卒中患者的腦血流量，從而減輕患者神經功能缺損；Li等[14]也通過核磁灌注檢查發現尤瑞克林能夠縮短平均通過時間(mean transit time，MTT)且與患者良好預后相關，并認為血管內皮生長因子水平的上調是尤瑞克林改善腦血流量的機制之一。王等[15]通過對尤瑞克林治療組和對照組患者的腦循環動力學指標進行檢測，認為尤瑞克林能夠降低腦血管的阻力，增加腦動脈的血供，從而促進神經功能恢復。龔等[16]通過對急性缺血性腦卒中患者使用尤瑞克林治療前后腦血流儲備(cerebrovascular reserve,CVR)能力進行監測，發現尤瑞克林組在治療后腦血流儲備能力較對照組有明顯改善。

通過本研究，我們發現對于缺血性腦卒中患者，急性期使用尤瑞克林治療后其患側的CA能力得到了顯著的改善，雖然健側的CA能力也有一定程度的提高，但其較治療前無明顯差異；常規藥物治療組的CA能力在治療前后亦無明顯改善。因此我們認為尤瑞克林對于急性期缺血性卒中患者的CA功能具有明顯的改善作用。CA能力現已成為腦血管功能性指標之一，它作為腦血流儲備的一種形式，能夠確保在血壓波動時腦血流量維持相對穩定，從而避免卒中后進一步的缺血及再灌注損傷。另外，通過我們的研究認為尤瑞克林對于CA能力的改善具有選擇性，它能夠選擇性地提高患側半球的調節功能，這可能與其選擇性擴張缺血區小動脈[12]、促進新生血管生成相關。

本研究僅是尤瑞克林對于缺血性卒中患者CA能力的初步研究，樣本量較小，尚需多中心大樣本的隨機對照試驗來進一步證實此結論。另外，對于不同卒中病因學或亞型的患者，尤瑞克林對于其CA功能的改善可能存在差異，本研究由于樣本量的限制沒有對患者進行亞組分類來進行探討。未來有望通過更大規模的研究對尤瑞克林對缺血性卒中患者的作用進行更深入的探索。

[1]Yang G,Wang Y,Zeng Y,et al.Rapid health transition in china,1990-2010:Findings from the global burden of disease study 2010[J].Lancet,2013,381(9882):1987-2015.

[2]Feigin VL,Forouzanfar MH,Krishnamurthi R,et al.Global and regional burden of stroke during 1990-2010:Findings from the global burden of disease study 2010[J].Lancet,2014,383(9913):245-254.

[3]李俊山,田 野.尤瑞克林治療急性腦梗死的有效性和安全性的meta分析[J].中國醫藥導報,2013,10(19):89-96.

[4]李艾帆,崔傳舉,袁樹華,等.尤瑞克林治療急性進展性腦梗死60例療效分析[J].重慶醫學,2014,43(15):1931-1933.

[5]Panerai RB,Hudson V,Fan L,et al.Assessment of dynamic cerebral autoregulation based on spontaneous fluctuations in arterial blood pressure and intracranial pressure[J].Physiol Meas,2002,23(1):59-72.

[6]Reinhard M,Rutsch S,Lambeck J,et al.Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand,2012,125(3):156-162.

[7]Petersen NH,Ortega-Gutierrez S,Reccius A,et al.Dynamic cerebral autoregulation is transiently impaired for one week after large-vessel acute ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis,2015,39(2):144-150.

[8]Ogawa Y,Iwasaki K,Aoki K,et al.The different effects of midazolam and propofol sedation on dynamic cerebral autoregulation[J].Anesth Analg,2010,111(5):1279-1284.

[9]Sorond FA,Tan CO,LaRose S,et al.Deferoxamine,cerebrovascular hemodynamics,and vascular aging:Potential role for hypoxia-inducible transcription factor-1-regulated pathways[J].Stroke,2015,46(9):2576-2583.

[10]Nagano H,Suzuki T,Hayashi M,et al.Effects of a human urinary kininogenase (sk-827) on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral embolism in rabbits[J].In Vivo,1992,6(5):497-502.

[11]Chen ZB,Huang DQ,Niu FN,et al.Human urinary kallidinogenase suppresses cerebral inflammation in experimental stroke and downregulates nuclear factor-kappab[J].J Cereb Blood Flow Metab,2010,30(7):1356-1365.

[12]Chao J,Chao L.Kallikrein-kinin in stroke,cardiovascular and renal disease[J].Exp Physiol,2005,90(3):291-298.

[13]Miao J,Deng F,Zhang Y,et al.Exogenous human urinary kallidinogenase increases cerebral blood flow in patients with acute ischemic stroke[J].Neurosciences (Riyadh),2016,21(2):126-130.

[14]Li J,Chen Y,Zhang X,et al.Human urinary kallidinogenase improves outcome of stroke patients by shortening mean transit time of perfusion magnetic resonance imaging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(8):1730-1737.

[15]王宇卉,張文波,鄭赟赟,等.尤瑞克林對急性腦梗死患者腦循環動力學的影響[J].中國卒中雜志,2009,4(12):989-993.

[16]龔浠平,司麗萍,白亞秋,等.注射用尤瑞克林對急性缺血性卒中患者腦血流儲備能力的影響[J].中國卒中雜志,2009,4(7):581-584.

Effect of urinary kallidinogenase on cerebral autoregulation in acute ischemic stroke patients

MAHongyin,LVShan,JINHang,etal.

(DepartmentofNeurology，FirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021,China)

Objective We aim to investigate the effect of Urinary Kallidinogenase on cerebral autoregulation in acute ischemic stroke patients.Methods 58 patients with unilateral internal carotid artery ischemic stroke within 3 days onset were enrolled and randomly divided to Urinary Kallidinogenase group and the control group.30 patients in the control group were treated with basic medication for ischemic stroke.Urinary Kallidinogenase group were treated with Urinary Kallidinogenase 0.15 PNA,once a day,continuous infusion for (8±2) days on the addition of basic medication.Transcranial Doppler ultrasound combined with servo-controlled plethysmograph,was used to evaluate cerebral autoregulation before and after treatment in both groups.Results In Urinary Kallidinogenase group,phase difference (PD) on affected hemisphere was significantly higher after than before treatment; while on unaffected hemisphere,phase difference was not statistically significant before and after treatment.In the control group,PD on both hemispheres were not significant before and after treatment.Conclusion Urinary Kallidinogenase may improve cerebral autoregulation in the affected hemisphere with acute ischemic stroke patients.

Urinary kallidinogenase; Cerebral autoregulation; Acute ischemic stroke

2016-12-07；

2017-01-29

十三五國家重點研發計劃(2016YFC1301600)

(1.吉林大學第一醫院神經內科和神經科學中心，吉林 長春 130021；2.吉林大學第一醫院神經內科臨床試驗與臨床研究中心，吉林 長春 130021)

楊 弋，E-mail：doctoryangyi@163.com

1003-2754(2017)02-0133-04

R743.3

A