血尿酸水平與系統性紅斑狼瘡活動度及其腎損害的關系

付豆，丁國華，王惠明，程歡

(武漢大學人民醫院，武漢430060)

·臨床研究·

血尿酸水平與系統性紅斑狼瘡活動度及其腎損害的關系

付豆，丁國華，王惠明，程歡

(武漢大學人民醫院，武漢430060)

目的 探討血尿酸水平與系統性紅斑狼瘡(SLE)活動度及其腎損害的關系。方法 選擇SLE患者195例，根據SLE疾病活動性指數(SLEDAI)評分將患者分為輕度活動(SLEDAI評分0～9分)組95例、中度活動組(SLEDAI評分10～14分)53例、重度活動組(SLEDAI評分≥15分)47例，根據狼瘡性腎炎(LN)診斷標準分為單純SLE組(NLN組)80例、LN組115例(腎功能正常58例、腎功能下降57例)。收集患者臨床資料，比較以上各組高尿酸血癥發生率及血清尿酸(SUA)水平；用Pearson相關分析SUA與SLEDAI評分、估算腎小球濾過率(eGFR)的關系；用二分類Logistic回歸分析腎功能下降的影響因素；繪制受試者工作特征曲線評價SUA預測LN患者腎功能下降的效能。結果 重度活動組高尿酸血癥發生率、SUA水平高于其他兩組(P均<0.05)，中度活動組高于輕度活動組(P<0.05)；LN組高尿酸血癥發生率、SUA水平高于NLN組(P均<0.05)；腎功能下降LN患者高尿酸血癥發生率、SUA水平高于腎功能正常LN患者(P均<0.05)。SUA與SLEDAI評分呈正相關(r=0.289，P<0.05)，與eGFR呈負相關(r=-0.423，P<0.05)。年齡、SUA、血紅蛋白是腎功能下降的影響因素(OR分別為1.093、1.015、0.964，P均<0.05)。以SUA=391 μmol/L預測LN患者腎功能下降的敏感度為68.4%，特異度為75.9%。結論 SUA與SLE活動度及腎損害具有相關性，且與LN腎功能下降獨立相關，可作為預測LN患者腎功能下降的指標之一。

系統性紅斑狼瘡；血尿酸；腎損害

尿酸是體內嘌呤代謝的終產物。近年研究發現，高尿酸血癥是許多疾病發生發展的獨立危險因素。體內尿酸產生與排泄的失衡導致高尿酸。腎臟是尿酸的主要排泄器官，越來越多的研究發現，高尿酸血癥與多種腎臟疾病如糖尿病腎病[1,2]、IgA腎病[3]、高血壓腎損害[4]等的發生發展密切相關。系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病。狼瘡性腎炎(LN)是影響SLE患者生存率的主要原因之一[5]。部分重癥SLE患者往往伴隨高尿酸血癥，且預后較差。關于高尿酸血癥與SLE活動度及其腎損害是否相關報道不多，本研究對此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年1月～2015年7月本院收治的SLE患者195例，均符合1997年美國風濕病學會制定的SLE診斷標準[6]，排除其他自身免疫性疾病。根據SLE疾病活動性指數(SLEDAI)評分[7]將195例患者分為輕度活動(SLEDAI評分0～9分)組95例、中度活動組(SLEDAI評分10～14分)53例、重度活動組(SLEDAI評分≥15分)47例。LN診斷標準：①出現血尿或蛋白尿，每高倍鏡視野下紅細胞數>5個或出現細胞管型，24 h尿蛋白定量>0.5 g，或定性+++及以上；②經腎活檢證實。滿足以上任一項均可診斷。根據LN診斷標準將患者分為單純SLE組(NLN組)91例、LN組104例，根據估算腎小球濾過率(eGFR)LN組中腎功能正常(eGFR≥90 mL/min)53例、腎功能下降(eGFR<90 mL/min)51例。

1.2 分析方法 收集患者臨床資料，包括身高、體質量、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、高血壓病史、用藥史。實驗室檢查指標：血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血白蛋白(Alb)、總膽固醇(TG)、甘油三酯(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(Scr)、血清尿酸(SUA)、β2微球蛋白(β2MG)；免疫學指標：IgA、IgG、IgM、抗SSA抗體(SSA)、抗SSB抗體(SSB)、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體(dsDNA)、抗RNP抗體(RNP)及補體C3、C4；尿檢指標：24 h尿蛋白定量(UTP)。采用腎臟病飲食改良公式計算腎小球濾過率(eGFR)，eGFR=186×Scr-1．154×年齡-0.203×0.724(女性)。高尿酸血癥診斷標準：男性SUA>420 μmol/L，女性SUA>357 μmol/L，且無急性痛風發作。

2 結果

2.1 輕度、中度、重度活動組臨床資料比較 輕度、中度、重度活動組合并高尿酸血癥分別為25例(26.3%)、23例(43.4%)、37例(78.7%)，重度活動組高尿酸血癥發生率高于其他兩組(P均<0.05)，中度活動組高于輕度活動組(P<0.05)。三組其他臨床資料比較見表1。

2.2 LN組與NLN組臨床資料比較 LN組與NLN組合并高尿酸血癥分別為67例(58.3%)、18例(22.5%)，LN組高尿酸血癥發生率高于NLN組(P<0.05)。兩組其他臨床資料比較見表1。

2.3 腎功能正常與腎功能下降LN患者臨床資料比較 腎功能正常與腎功能下降LN患者合并高尿酸血癥分別為23例(39.7%)、44例(77.2%)，腎功能下降LN患者高尿酸血癥發生率高于腎功能正常LN患者(P<0.05)。兩組其他臨床資料比較見表1。

表1 SLE患者臨床資料比較

注：與輕度活動組比較，aP<0.05；與中度活動組比較，bP<0.05；與LN組比較,cP<0.05；與腎功能正常患者比較,dP<0.05。

2.4 SUA與SLEDAI評分、eGFR的相關性及腎功能下降的影響因素 Pearson相關分析結果顯示SUA與SLEDAI評分呈正相關(r=0.289，P<0.05)，與eGFR呈負相關(r=-0.423，P<0.05)。經二分類Logistic回歸分析結果顯示，年齡、SUA、Hb是腎功能下降的影響因素(OR分別為1.093、1.015、0.964，P均<0.05)。

2.5 SUA對LN患者腎功能下降的預測作用 繪制SUA預測LN患者腎功能下降的ROC曲線，曲線下面積為0.77，約登指數最大處SUA水平的界值為391 μmol/L，此值作為預測LN患者腎功能下降的敏感度為68.4%，特異度為75.9%。

3 討論

食物及內源性核酸在核苷酸酶的作用下分解產生大量次黃嘌呤，經黃嘌呤氧化酶及其他酶類的作用形成尿酸。攝入過多或任何引起體內嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少的因素都會導致高尿酸血癥[8]。長期以來，對高尿酸血癥的認識局限于導致痛風。近年來研究發現，高尿酸與物質代謝、血流動力學紊亂、系統性疾病的發生發展密切相關。歐姆等[9]研究結果顯示，LN患者中高尿酸血癥發生率達57.7%。本研究結果顯示，LN組高尿酸血癥發生率為58.3%，與以上研究結果相符。本研究重度活動組高尿酸血癥發生率高于輕度、中度活動組；SUA水平輕度活動組最低而重度活動組最高。

補體C3、C4及β2MG對預測SLE活動度有重要意義。研究發現，SUA與補體C3、C4呈負相關，與β2MG水平呈正相關[15]。說明SUA可能與SLE病情活動相關。SLEDAI評分是用來評價SLE活動度的重要指標之一。本研究發現，SUA與SLEDAI評分呈正相關。推測其機制可能為：①SLE活動時體內核酸處于高分解代謝狀態，活動程度越高，核酸分解代謝越強，導致SUA產生過多。②狼瘡活動累及多器官和系統，導致SUA分解代謝相關酶功能障礙。③SLE累及腎臟，腎臟對SUA濾過、重吸收、分泌功能障礙導致其排泄減少；高尿酸進一步激活相關信號通路，啟動炎癥和免疫反應加重腎損害，導致惡性循環。

高SUA是心血管疾病的獨立危險因素，SUA與高血壓的發生有相關性[10]。其機制可能為尿酸通過尿酸轉運體1進入血管平滑肌細胞內激活MAPK信號通路，進一步調節環氧化酶2的表達及人血栓素A2的合成，促進血管平滑肌細胞增殖，導致管壁僵硬，管腔狹窄[11]。此外研究發現，高尿酸血癥能促進腎小球旁器腎素表達，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，進一步加重高血壓[12]。本研究中，LN組SUA高于NLN組，且LN組SBP、DBP高于NLN組。高脂血癥是LN預后不良的信號，LN患者均存在不同程度脂質代謝紊亂[13]。本研究也發現，LN組TG、TC、LDL高于NLN組，而HDL低于NLN組。

以往研究認為，高尿酸血癥只是腎功能損害的伴隨現象；而近年研究認為，高尿酸血癥參與了腎臟損害，是慢性腎臟病惡化的獨立危險因素。在高尿酸血癥的動物模型研究中發現，使用別嘌呤醇或苯溴馬隆降尿酸治療后eGFR及腎臟組織形態明顯改善[12,14]。本研究發現腎功能下降的LN患者年齡、TG、SUA、高尿酸血癥發生率高于腎功能正常患者，eGFR與SUA呈負相關，SUA是LN腎功能下降的獨立危險因素，以SUA為391 μmol/L作為預測LN患者腎功能下降的敏感度、特異度較高。

綜上所述，SUA與SLE的活動度具有相關性，是LN腎功能下降的獨立危險因素，對預測LN腎功能下降價值較高。早期的尿酸干預治療能否控制病情活動并延緩LN患者腎損害的進展尚需要大量臨床隨機對照研究進行驗證。

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國家自然科學基金資助項目(81370800，81172793)；國家科技支撐計劃項目(2011BAI10B04)。

丁國華(E-mail：ghxding@gmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.05.013

R593.24

B

1002-266X(2017)05-0043-03

2016-09-01)