糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

于洪剛

作為糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）嚴(yán)重影響患者壽命和生活質(zhì)量。DPN可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)，最常見的是感覺神經(jīng)異常，可表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病，其病理改變可見軸索變性和節(jié)段性脫髓鞘，主要的是軸索變性，細(xì)神經(jīng)纖維損害顯著[1]。研究證明，50%以上糖尿病病程超過10年的病人會(huì)發(fā)生不同程度的周圍神經(jīng)病變，其發(fā)生機(jī)制已被廣泛研究，多種因素共同作用導(dǎo)致DPN的發(fā)生。

1 傳統(tǒng)DPN發(fā)病機(jī)制研究

1.1 代謝紊亂——多元醇通路的亢進(jìn)

在正常狀態(tài)下，體內(nèi)葡萄糖大部分的代謝依靠氧化和糖酵解途徑，在較高血糖的情況下，葡萄糖的多元醇通路代謝可被激活，這一途徑的異常亢進(jìn)使得周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，其損傷發(fā)生機(jī)制大致如下[2]：（1）高血糖的內(nèi)環(huán)境使得AR活性被升高，山梨醇代謝紊亂，過量生成山梨醇和果糖，形成胞內(nèi)高滲透壓，然后導(dǎo)致細(xì)胞功能異常甚至壞死的發(fā)生；（2）與此同時(shí)，積聚的山梨醇和果糖會(huì)使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇含量下降，導(dǎo)致Na+/K+-ATP酶活力明顯降低，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中 Na+依賴性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)降低，進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞的生理功能；（3）AR的異常亢進(jìn)，使得還原型輔酶Ⅱ被大量耗盡，從而造成活性氧自由基清除不足，隨后造成氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的直接損傷；（4）研究發(fā)現(xiàn)作為激活蛋白激酶C途徑的原料，AR途徑的紊亂導(dǎo)致大量二酰甘油的產(chǎn)生，隨后產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，但其作用機(jī)制尚未明確。

1.2 微血管病變機(jī)制

很多學(xué)者認(rèn)為，微血管病變導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞及組織的缺血、缺氧的是重要發(fā)生機(jī)制之一。糖尿病早期患者，神經(jīng)纖維束膜中的毛細(xì)血管已經(jīng)存在部分損傷。在糖尿病周圍神經(jīng)病患者中，可以觀察到透明變性、毛細(xì)血管內(nèi)皮增生以及和去神經(jīng)支配的發(fā)生，其損傷機(jī)制如下[3]：（1）血糖較高的狀態(tài)可能誘導(dǎo)多元醇通路被異常激活亢進(jìn)，隨后會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；（2）另外，膠原蛋白會(huì)發(fā)生張力的變化，作為葡萄糖以及膠原蛋白發(fā)生糖基化反應(yīng)的結(jié)果；（3）血管硬化的形成也是重要一個(gè)原因，由糖尿病患者內(nèi)皮素-1的大量分泌所導(dǎo)致；（4）毛細(xì)血管的病變使得神經(jīng)組織缺血、缺氧，損傷神經(jīng)組織及細(xì)胞的功能，糖尿病周圍神經(jīng)病在此基礎(chǔ)上隨之發(fā)生。

1.3 糖基化血紅蛋白的產(chǎn)生

糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)，使得葡萄糖與蛋白質(zhì)分子發(fā)生聚合，生成糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）[4]。AGEs對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生可能由于AGEs和前炎癥配體——羥甲賴氨酸，高遷移率族蛋白B1表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元和施旺細(xì)胞的蛋白激酶C活性增強(qiáng)，周圍神經(jīng)細(xì)胞和組織發(fā)生炎性損害。高血糖內(nèi)環(huán)境可明顯增加神經(jīng)髓鞘蛋白和微管蛋白的糖基化，導(dǎo)致髓鞘的完整性及微管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能變化遭到破壞[5]。Tanj等人研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者的組織細(xì)胞中，AGEs及AGEs受體表達(dá)量明顯增加，而由AGEs介導(dǎo)的一系列生化反應(yīng)會(huì)直接影響到神經(jīng)細(xì)胞及組織的血液供應(yīng)，同時(shí)降低對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。

1.4 氧化應(yīng)激損傷

作為可能的糖尿病發(fā)病機(jī)制，氧化應(yīng)激造成的組織損傷也越來越受到關(guān)注。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下的產(chǎn)物糖胺可發(fā)生自身氧化并產(chǎn)生大量自由基，過量的自由基堆積，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力被削弱，使神經(jīng)細(xì)胞代謝異常，甚至死亡[6]。過多的自由基的產(chǎn)生，主要損害的是蛋白、核糖核苷酸、脂肪等生物分子。Hinder發(fā)現(xiàn)，三羧酸循環(huán)途徑的代謝在2型糖尿病患者中被氧化應(yīng)激反應(yīng)異常阻斷，隨后導(dǎo)致外周神經(jīng)功能損傷。Shi通過使用輔酶Q，發(fā)現(xiàn)活性氧有助于減輕糖尿病中晚期的存在的感覺異常癥狀。另有研究表明，抗氧化劑治療能夠有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關(guān)癥狀。

1.5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏

神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3也被廣泛認(rèn)為在神經(jīng)退行性病變中起著重要作用。神經(jīng)組織的營(yíng)養(yǎng)供給來自于支配靶器官產(chǎn)生的神經(jīng)生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)因子，其缺乏則會(huì)影響到影響神經(jīng)組織的正常生理功能和修復(fù)能力，神經(jīng)病變不同程度的發(fā)生。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3調(diào)節(jié)著感覺神經(jīng)元基因的表達(dá)大纖維感覺神經(jīng)元和營(yíng)養(yǎng)交感神經(jīng)元，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3的生成減少及受體表達(dá)減少都可能導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病[7]。另外，研究表明，通過增加神經(jīng)生長(zhǎng)因子的生成量，可以不同程度上的緩解神經(jīng)病變的癥狀。所以，神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠保護(hù)和維護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及組織的功能和結(jié)構(gòu)形態(tài)，而且對(duì)神經(jīng)組織損害的再修復(fù)起著至關(guān)重要的作用。

1.6 免疫損傷

糖尿病患者發(fā)生的周圍神經(jīng)病變還可與與患者自身免疫因素有關(guān)。遺傳背景的不同，部分糖尿病周圍神經(jīng)病變的患者發(fā)生自身免疫功能紊亂的可能性會(huì)更大。在部分糖尿病患者血清里，一些抗神經(jīng)抗原的抗體可被檢測(cè)到，例如單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、β-微球蛋白抗體、抗微球相關(guān)蛋白抗體等，可以選擇性的損害神經(jīng)細(xì)胞及組織[8]。有學(xué)者表明，免疫球蛋白可緩解單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗體抗體有關(guān)的周圍神經(jīng)性病變的相關(guān)癥狀。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制的較新研究

2.1 補(bǔ)體異常激活路徑

經(jīng)過一段時(shí)間的血糖較高以及胰島素信號(hào)的遺失，免疫球蛋白等及補(bǔ)體C3在神經(jīng)系統(tǒng)中積累，它們?cè)谏窠?jīng)組織和細(xì)胞的積累一定程度上可激活體液和神經(jīng)組織中補(bǔ)體的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，所以導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制中神經(jīng)系統(tǒng)中補(bǔ)體的異常激活也是不可或缺的一部分[9]。

2.2 相關(guān)神經(jīng)肽及受體等缺乏導(dǎo)致神經(jīng)病變

作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的原型蛋白，神經(jīng)生長(zhǎng)因子的高親和力的trkA型受體被轉(zhuǎn)運(yùn)到軸突末端與NGF結(jié)合，其產(chǎn)生量的下降可造成軸突不能夠有效重新生成，糖尿病患者高糖內(nèi)環(huán)境下神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成不足可能會(huì)致使神經(jīng)肽的轉(zhuǎn)錄水平降低，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)。研究表明糖尿病鼠的海馬神經(jīng)元存在多種蛋白的表達(dá)有異常，APP17肽可明顯改善這種退行性變[10]。另外，嘌呤代謝參與外周神經(jīng)病理性損傷與否也需要進(jìn)一步的確認(rèn)。

3 討論與結(jié)論

目前糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制已被廣泛研究，其發(fā)生可認(rèn)為是在遺傳因素的基礎(chǔ)上，多種因素共同作用所導(dǎo)致，高血糖引起的代謝紊亂是其發(fā)病核心，其他機(jī)制包括氧化應(yīng)激、血管損傷、免疫因素也參與其中。通過不斷對(duì)代謝以及相關(guān)細(xì)胞和因子的研究，其機(jī)制正在逐步被闡明，同時(shí)也為臨床治療提供一定程度的指導(dǎo)作用。

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