重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)不完全性脊髓損傷患者痙攣的影響

董璐潔，于利國(guó)，陳沫，劉雅麗

研究顯示痙攣在脊髓損傷(Spinal Cord Injury，SCI)患者中發(fā)生率為12%～37%，在慢性SCI患者中的發(fā)生率為65%～78%，其中40%的患者由于下肢肌肉痙攣而阻礙康復(fù)治療，25%以上為嚴(yán)重的痙攣[1]。未經(jīng)治療的下肢痙攣常導(dǎo)致異常步態(tài)及肌肉僵硬，引起疼痛和疲勞，進(jìn)而引起相應(yīng)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)攣縮，增加壓力性潰瘍和感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且會(huì)妨礙輪椅使用者的坐位、轉(zhuǎn)移和行駛，對(duì)SCI患者個(gè)人及家庭的日常生活造成極大不便。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)已經(jīng)被用于研究和改善各種神經(jīng)疾病導(dǎo)致的肌肉痙攣，如SCI[1]、多發(fā)性硬化等[2]。高頻rTMS(>1Hz)可對(duì)大腦皮層的興奮性產(chǎn)生影響[3-4]，其是否可以通過(guò)皮層對(duì)SCI下位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的控制的影響進(jìn)而對(duì)SCI后痙攣起作用是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[5-6]。本研究采用10Hz的rTMS作為干預(yù)方法，觀察其對(duì)不完全性SCI患者痙攣狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月～2015年12月期間在我科收治的SCI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且ASIA分級(jí)B～D級(jí)；非脊髓休克期；受累雙下肢肢體肌張力增高；如使用口服抗痙攣藥則記錄藥物種類(lèi)劑量等，穩(wěn)定性使用已有1個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并顱腦損傷或伴有意識(shí)障礙者；顱內(nèi)或頸椎有金屬內(nèi)固定、裝有心臟起搏器、癲癇等不適宜接受磁刺激治療；合并下肢骨折、嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎、截肢、或其他疾患引起的關(guān)節(jié)攣縮者；在本研究開(kāi)始前3個(gè)月接受過(guò)肉毒毒素或酒精等神經(jīng)阻滯術(shù)治療的患者，以及在研究過(guò)程中的任何時(shí)間點(diǎn)可能需要使用上述治療的患者；嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及休克者；合并腫瘤、妊娠者；試驗(yàn)前6個(gè)月參加其它臨床研究者；rTMS禁忌癥的患者。該研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)。所有受試者均簽署了知情同意書(shū)。18例SCI患者入選成為SCI組：男14例，女4例；年齡(32.5±12.1)歲；其中頸段10例，胸段8例；ASIA分級(jí)：B級(jí)6例，C級(jí)8例，D級(jí)4例。同時(shí)納入7名健康成年人作為正常組：男5例，女2例；年齡(31.7±10.7)歲。2組性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 SCI組患者在接受臨床常規(guī)綜合康復(fù)療法的同時(shí)接受rTMS干預(yù)。采用YRD CCY-I經(jīng)顱磁刺激儀，磁刺激線圈為“8”字形線圈，直徑75mm，脈沖磁場(chǎng)峰值強(qiáng)度為3.0T。患者取仰臥位，“8”字形線圈中心刺激皮層M1區(qū)；采用的刺激頻率為10Hz，刺激強(qiáng)度為90%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(Rest Motor Threshold，RMT)rTMS治療，每個(gè)序列刺激時(shí)間1s，10個(gè)脈沖，間歇10s，連續(xù)100個(gè)序列；每次治療20min；每日1次，每周連續(xù)5d，共4周。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) SCI組治療前后進(jìn)行如下檢測(cè)：①改良的Ashworth量表法(MAS)評(píng)估患者雙下肢痙攣水平；②F波：受試者取仰臥位，雙手放置身體兩側(cè)，囑患者充分放松。記錄電極置于被測(cè)肢體踇長(zhǎng)伸肌上，參考電極置于第一掌趾關(guān)節(jié)上，地線放在刺激電極和記錄電極之間。刺激電極為Dantec雙極電極，將其放置在內(nèi)踝后下方距離記錄點(diǎn)約10cm處，陰極擺放離心端。在雙下肢刺激點(diǎn)分別給予連續(xù)10次的超強(qiáng)刺激，頻率1Hz，波寬0.2ms。記錄所測(cè)得的F波平均潛伏期；③H反射：受試者取俯臥位，足踝關(guān)節(jié)處放置一個(gè)枕頭以使足踝微屈，小腿充分放松。記錄電極放置于內(nèi)踝與脛骨內(nèi)上髁的連線的腓腸肌內(nèi)側(cè)頭處，參考電極置于跟腱。地線位于刺激電極和記錄電極之間以最大程度減小偽跡，刺激電極置于腘窩橫紋中點(diǎn)的脛神經(jīng)體表。刺激電流從H反射閾值以下開(kāi)始按1mA遞增，進(jìn)行H反射的檢測(cè)。測(cè)定H反射潛伏時(shí)、H反射的最大波幅以及M波最大波幅比值(Hmax/Mmax值)。④運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(Motor Evoked Potential，MEP)：采用MagVentre公司的MagPro經(jīng)顱磁刺激儀(R30incl型)，刺激線圈為“8”字形，單個(gè)線圈內(nèi)徑為75mm。采用Keypoint 9031A070肌電圖儀同步記錄。受試者取仰臥位，磁刺激線圈中心刺激皮層M1區(qū)，記錄對(duì)應(yīng)下肢肌肉所得到的MEP。記錄所檢測(cè)到的MEP的波幅以及潛伏時(shí)。正常組檢測(cè)F波和H反射。

2 結(jié)果

治療前，SCI組MAS分級(jí)為Ⅰ級(jí)1例(5.6%)、Ⅰ+級(jí)6例(33.3%)、Ⅱ級(jí)8例(44.4%)、Ⅲ級(jí)2例(11.1%)、Ⅳ級(jí)1例(5.6%)，治療后，為Ⅰ級(jí)5例(27.8%)、Ⅰ+級(jí)7例(38.9%)、Ⅱ級(jí)6例(33.3%)，MAS分級(jí)較治療前明顯改善(P<0.05)。

治療前，SCI組F波潛伏時(shí)和H反射潛伏時(shí)較正常組明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，Hmax/Mmax值較正常組明顯增高(P<0.05)。治療后，SCI組F波潛伏時(shí)與治療前比較明顯縮短(P<0.05)，H反射潛伏時(shí)治療后前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； Hmax/Mmax值較治療前降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

SCI組治療前Hmax/Mmax值和MAS無(wú)相關(guān)性，治療后Hmax/Mmax值和MAS也無(wú)相關(guān)性。

18例SCI患者中僅5例患者治療前后均可誘發(fā)出皮層MEP；1例患者治療前未能誘發(fā)檢測(cè)出MEP，但在rTMS治療后可引出MEP；其余12例患者即使將磁刺激輸出強(qiáng)度調(diào)整到100%治療前后均未能誘發(fā)出MEP。

組別n時(shí)間F波潛伏時(shí)(ms)H反射潛伏時(shí)(ms)Hmax/MmaxSCI組18治療前51.06±4.83a34.15±5.02a0.42±0.25a治療后47.91±7.43b34.36±4.730.35±0.19b正常組7—44.77±2.7527.63±1.560.21±0.18

與正常組比較，aP<0.05；與SCI組治療前比較，bP<0.05

3 討論

痙攣是SCI患者長(zhǎng)期殘疾的主要原因之一。痙攣是因牽張反射興奮性增高所致的速度依賴性肌肉張力增高、腱反射亢進(jìn)為特征的運(yùn)動(dòng)障礙，會(huì)優(yōu)先影響特定的肌群。針對(duì)SCI后肢體痙攣有學(xué)者提出假設(shè)[7]：脊髓上支配脊髓環(huán)路的神經(jīng)元興奮性或者傳導(dǎo)頻率發(fā)生變化。多種損傷因素造成的皮質(zhì)脊髓束、網(wǎng)狀脊髓束和紅核脊髓束等下行通路神經(jīng)軸突發(fā)生不同程度的損傷，改變了上位神經(jīng)元和被其支配的脊髓下段中間神經(jīng)元的興奮性，并表現(xiàn)在神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放頻率的變化上。高頻rTMS作用于大腦皮層通過(guò)磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電流，改變大腦皮層興奮性和皮質(zhì)脊髓細(xì)胞的動(dòng)作電位，能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝和神經(jīng)元電活動(dòng)，使被刺激部位皮質(zhì)及與之有神經(jīng)聯(lián)系的遠(yuǎn)處中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制或易化作用，遠(yuǎn)程誘導(dǎo)脊髓環(huán)路調(diào)節(jié)脊髓興奮性[8]。因此，目前治療SCI后痙攣除常規(guī)的康復(fù)治療方法如運(yùn)動(dòng)療法、常規(guī)物理因子以及傳統(tǒng)的針灸推拿等治療、口服抗痙攣藥物治療，局部注射(如肉毒毒素)以及外科手術(shù)之外，rTMS對(duì)痙攣的影響也是目前廣大的臨床以及研究工作者正在尋求和探索的一種無(wú)創(chuàng)的治療方法。

本研究觀察到，采用高頻rTMS作用于SCI患者運(yùn)動(dòng)皮層，MAS分級(jí)明顯改善。可能是因?yàn)閞TMS改變運(yùn)動(dòng)皮層興奮性，調(diào)節(jié)皮質(zhì)脊髓通路的活性，提高下行性皮質(zhì)脊髓的投射，直接或間接地調(diào)節(jié)α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性，降低脊髓環(huán)路興奮性，從而改善痙攣癥狀；這與既往的研究是相符的[9-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)不完全性SCI患者治療前F波的潛伏時(shí)和H反射潛伏時(shí)較與健康正常受試者明顯延長(zhǎng)；F波潛伏時(shí)與治療前相比明顯縮短。當(dāng)神經(jīng)某一節(jié)段因病變破壞其完整性導(dǎo)致傳導(dǎo)減慢，F(xiàn)波的潛伏期就會(huì)延長(zhǎng)。這在以往研究也有報(bào)道[12]，SCI患者F波的平均潛伏時(shí)較正常人延長(zhǎng)，并且F波的時(shí)間離散度(F Chronoclispersion，F(xiàn)-CD)和F波的出現(xiàn)率與MAS評(píng)分呈線性相關(guān)[13]。SCI后F-CD延長(zhǎng)是因?yàn)镽enshaw細(xì)胞抑制功能喪失，致使更多的神經(jīng)纖維參與并累計(jì)放電，F(xiàn)波即出現(xiàn)暫時(shí)離散，表現(xiàn)為F波的潛伏時(shí)縮短。本研究觀察到rTMS刺激后SCI患者F波的潛伏時(shí)延長(zhǎng)后的回調(diào)，提示rTMS可以促進(jìn)損傷后的神經(jīng)功能的部分恢復(fù)。

本研究發(fā)現(xiàn)不完全性SCI患者治療前的Hmax/Mmax值較健康正常受試者增高，且增高接近正常人的2倍。H波的最大波幅可以反映被募集的α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元總量。由于M波容易對(duì)H波的波幅產(chǎn)生影響，變化幅度較大，所以Hmax/Mmax 值能夠更直觀地反映較小的α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性變化[14]。本研究所測(cè)得SCI患者Hmax/Mmax值；H反射潛伏時(shí)治療后與治療前相比無(wú)顯著差異；同時(shí)發(fā)治療后Hmax/Mmax值較治療前降低，rTMS治療前后Hmax/Mmax值和MAS均無(wú)相關(guān)性。這一結(jié)果與以往的研究結(jié)果并不完全一致，如Nielsen等[15]采用rTMS作用于多發(fā)性硬化患者運(yùn)動(dòng)皮層，發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者肌張力有改善，且其Hmax/Mmax波幅比值降低和臨床癥狀改善有相關(guān)性。這或許與本研究的樣本量偏少有關(guān)，同時(shí)由于H波易受各種因素干擾，Hmax/Mmax值的正常范圍變化較大，因此研究Hmax/Mmax值如何有效的應(yīng)用于SCI后痙攣的評(píng)估需要行更多更深入的研究。

所有健康正常受試者均可檢測(cè)到MEP。而在本研究中，僅5例患者在rTMS治療前后均可誘發(fā)出皮層MEP；1例患者治療前未能誘發(fā)檢測(cè)出MEP，但在rTMS治療后可引出MEP；其余12例患者治療前后均未能誘發(fā)出MEP。因此，本研究中MEP的檢測(cè)未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。一方面，這一研究發(fā)現(xiàn)是否可以說(shuō)明采用MEP檢測(cè)并不能很敏感的檢測(cè)SCI患者脊髓運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路，但尚無(wú)確切依據(jù)支持這一猜測(cè)；另一方面也可能與本研究的樣本量較少有關(guān)。研究中僅1例患者rTMS治療前誘發(fā)不出MEP，但治療后可誘發(fā)出波幅較低，且可誘發(fā)出潛伏期明顯延長(zhǎng)的MEP波形；其可能機(jī)制或許是由于患者在接受高頻rTMS后，提高了部分仍有連續(xù)的皮質(zhì)脊髓束興奮性，因而當(dāng)再次予以皮層rTMS刺激時(shí)，可在相應(yīng)下肢記錄到微弱的動(dòng)作電位。因此，針對(duì)rTMS干預(yù)后MEP的變化以及及作用機(jī)制需要更深入和大樣本量的研究，這一方向的研究或許對(duì)SCI后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)以及預(yù)后有潛在的意義和價(jià)值。

rTMS作用于人體研究的安全性是已經(jīng)得到公眾認(rèn)可的。本研究也同樣證實(shí)了rTMS應(yīng)用的安全性。本研究中，受試者在接受rTMS過(guò)程中：2例患者訴磁刺激作用的局部區(qū)域有一過(guò)性頭皮疼痛，但可以耐受；6例患者僅在第一次rTMS治療時(shí)有短暫性的面部肌肉抽搐；5例患者訴治療結(jié)束后睡眠時(shí)間有所延長(zhǎng)、睡眠質(zhì)量有提高。

本研究尚存在一定的局限性和不足。首先在研究中僅僅采用了MAS分級(jí)這一指標(biāo)評(píng)估痙攣，較為主觀和局限；其次，本文觀察的是不完全性SCI患者，并未包括完全性SCI患者；再次，由于SCI后痙攣的影響因素很多，以及痙攣形成機(jī)制和痙攣檢測(cè)在神經(jīng)生理學(xué)上表現(xiàn)的復(fù)雜性，本研究?jī)H僅采用自身前后對(duì)照研究觀察rTMS結(jié)合綜合康復(fù)治療對(duì)患者痙攣以及相關(guān)電生理指標(biāo)的影響，并不一定能完全認(rèn)定所起的作用來(lái)源于rTMS的干預(yù)，因此，需要在下一步的研究中設(shè)置假rTMS干預(yù)組來(lái)進(jìn)行更深入的研究；針對(duì)rTMS干預(yù)后痙攣的電生理指標(biāo)變化的規(guī)律也需要加大樣本量來(lái)研究其變化的趨勢(shì)并對(duì)其潛在的機(jī)制做更進(jìn)一步的研究探索和突破。

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