上皮樣肉瘤研究進展

何 建 綜述 周向東 審校

上皮樣肉瘤研究進展

何 建 綜述 周向東 審校

上皮樣肉瘤；INI基因；分子治療

上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一種罕見的惡性腫瘤。文獻[1]報道，2005年在美國ES的發病率為4.1/1000萬，但有逐漸增高的趨勢。由于本病早期常無自覺癥狀，且進展緩慢，因此不易被重視。但該病手術后容易復發，化放療效果不佳，預后較差。近年來，有關該病的報道和研究逐漸增多，特別是在發病機制和分子靶向治療方面。為此，筆者對ES的研究進展作一綜述。

1 發病機制和病因

腫瘤發生的一個重要機制就是細胞的基因結構改變和調控異常，ES也不例外。近年來研究發現，ES經常存在INI1基因表達的失活，但文獻[2,3]報道發生率不一，最高達93%，這是ES發病的重要分子機制之一。INI 1(亦稱SMARCB1)位于染色體22q11，是SWI/SNF類ATP依賴性染色質重塑復合物的核心成員之一，后者能夠利用ATP水解產生的能量促進核小體DNA構象的改變，從而對基因轉錄進行調控。INI 1基因表達失活后，該復合物對轉錄的調控作用減弱，就可能導致細胞癌變的發生。INI1基因失活的主要原因是基因缺失(包括純合性缺失、雜合性缺失)，但也可能與表觀遺傳學調控有關，或者兩者同時存在[2,3]。表觀遺傳學調控主要涉及miRNA的過表達，包括miR-206、miR-381、miR 671-5p和miR 765等[4,5]，這些miRNA可以沉默INI1基因的轉錄或翻譯。除了INI1基因，其他一些基因也可能與ES的發病機制有關，比如有研究發現F-肌動加帽蛋白β(F-actin capping protein subunit Beta，CAPZB)在ES中表達明顯升高，并且與ES的生長、侵襲和轉移相關。

雖然ES的發病機制主要與INI1基因失活有關，但該病的病因或危險因素仍不明確，目前只有一些個案報道。WU等[6]認為，ES的發病可能與腫瘤部位的創傷史有關，而Saha等[7]在近期報道了1例HIV患者發生了ES，因此推測HIV感染可能誘發ES。

2 臨床表現

ES可分為“遠端型”和“近端型”。“遠端型”即經典的ES，多發生在四肢末端，好發于青少年。后來發現部分ES發生在頭頸、軀干、外陰等近中線部位，并且好發于中老年，由于這部分病例和經典型在發病年齡和生物學行為方面有明顯的差異，故而命名為近端型(或近中線型)。ES可發生于皮下或深層組織，位于皮下時常為單個或多個質硬腫塊，若侵及皮膚，往往伴潰瘍形成；位于深層者常侵及肌腱、腱鞘或筋膜組織，為較大、界限不清的腫塊。其中近端型更容易侵犯深層組織。

ES在局部生長緩慢，但容易發生淋巴結和遠處轉移，特別是近端型，并且早期切除后仍容易復發轉移。Levy等[8]報道，即使初次就診為M0的患者，經過手術等綜合治療，隨訪5年的遠處轉移發生率也高達33%。ES最常見的遠處轉移部位為肺，ES肺轉移的影像學表現多樣，可以表現為雙肺結節、氣胸、胸腔積液[9]、甚至雙肺囊泡[10]等，容易誤診為其他疾病。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 病理診斷與鑒別診斷 ES發病率低，臨床表現不具有特異性，因此容易誤診和漏診。病理是診斷ES的重要標準。低倍鏡下見腫瘤呈結節狀彌漫性生長，結節中央有壞死出血及囊性變，高倍鏡下見兩種類型的腫瘤細胞:嗜酸性上皮樣細胞和梭形細胞。嗜酸性上皮樣細胞為圓形及多角形，異型性明顯，界不清，胞核呈空泡狀，可見明顯的核仁及核分裂像，胞漿豐富嗜酸性。梭形細胞胞漿、胞核的形態與圓形細胞相似，可呈渦紋狀排列，細胞間可見膠原沉積[11]。ES的顯微鏡下表現與很多腫瘤在形態上難以鑒別，包括血管肉瘤、纖維肉瘤、惡性橫紋肌樣瘤等[11]，因此免疫組化檢查必不可少。ES具有間葉和上皮雙向分化的特點，因此上皮標記(如CK、EMA)和間葉標記(如Vimentin、CD34)常同時陽性，但ES一般不表達CD68、CD31、S100、HMB--45和Desmin。INI陰性是診斷ES的有力證據,雖然惡性橫紋肌樣瘤INI也陰性，但有報道ERG 和 SALL4 的聯合檢測可作為區分兩者的依據[14]，一般情況下ES常表達ERG，很少表達SALL4，而惡性橫紋肌樣瘤正好相反。

3.2 腫瘤標記物 CA125是一種糖蛋白表面抗原,在胚胎發育過程中由體腔上皮細胞表達, 出生后消失, 但在某些炎性反應和腫瘤狀態下又可以重新表達。不過，它對多數腫瘤的診斷敏感性和特異性都較低。值得重視的是CA125升高與上皮樣肉瘤具有很好的相關性。Kato等[12]首先報道了兩例ES患者血液CA125水平明顯升高。Hoshino等[13]通過細胞試驗、動物試驗和病例觀察三個層面均證實ES可以分泌CA125，并且通過病例觀察發現CA125水平的升高與ES的疾病進展明顯相關。由于CA125的測定非常方便，因此監測CA125的水平對于判斷ES的化療效果、隨訪觀察均具有重要的臨床意義。

4 治 療

4.1 手術治療 在局限期，手術切除腫瘤是ES的首選治療方法。綜合腫瘤的大小、部位、淋巴結轉移和患者的意愿等情況，可選擇局部切除、擴大切除、前哨淋巴結清掃和截肢等方法。由于ES具有多發、復發和移行轉移的特點，因此截肢在一定程度上能夠提高治愈率，但仍難以避免復發或遠處轉移。Levy等[8]認為，截肢不一定能提高總生存期，而采用孤立性的肢體灌流(結合灌注化療)和皮瓣重建可以避免截肢，減少創傷。

4.2 化療 當ES發生轉移后，化療是最主要的治療方法，但由于ES發病率低，到目前為止，尚沒有前瞻性研究來評價全身化療的療效。Jones等[15]通過回顧性分析表明，蒽環類化療藥物(表阿霉素、多柔比星)單用或聯合異環磷酰胺治療晚期ES有臨床療效，中位總生存期為51周。吉西他濱聯合多西他賽對多種平滑肌肉瘤有效，Pink等[16]通過回顧性分析表明該方案同樣能夠有效治療ES，中位總生存期達到84周，比前一方案療效更好。術后輔助化療是否能降低復發風險，提高生存期，仍有爭議。

4.3 分子靶向治療 分子靶向治療是癌癥治療的一個方向。ES術后容易復發，并且放化療效果不佳，近年來，針對ES的分子靶向治療也得到了較多的研究和關注，但大都還局限于基礎研究和個案報道。

4.3.1 信號通路分子抑制藥 信號通路與腫瘤的發生、發展密切相關。Imura等[17]研究發現在INI1基因缺失的ES中也存在PI3K/AKT/mTOR、c-MET信號通路的持續活化，采用mTOR抑制藥依維莫司能夠控制ES細胞和裸鼠移植瘤的生長，同時聯合c-MET抑制藥INC280作用更明顯。依維莫司已經被批準用于治療晚期腎癌，而INC280用于治療非小細胞肺癌的臨床研究也正在開展。Xie等[18]研究發現ES中也存在EGFR、mTOR的過表達，聯合EGFR酪氨酸激酶抑制藥厄羅替尼和mTOR抑制藥雷帕霉素能夠有效抑制ES細胞和裸鼠移植瘤的生長。但目前還沒有上述藥物用于ES患者的報道。

4.3.2 組蛋白去乙酰化酶抑制藥 它通過抑制組蛋白去乙酰化酶，調節蛋白的乙酰化水平，達到調控基因表達的目的，進而抑制腫瘤細胞增殖、誘導凋亡。目前已有SAHA和FK228得到FDA批準主要用于淋巴瘤的治療，對其他一些腫瘤的治療還處于臨床研究階段。Lopez等[19]研究發現組蛋白去乙酰化酶抑制藥對多種ES細胞系(包括VAESBJ, HS-ES, Epi-544)的生長有抑制作用，并且可以促進細胞凋亡。另外，在裸鼠移植瘤模型中也得到了一致性的結果。但目前尚沒有該藥用于ES治療的報道。

4.3.3 血管內皮生長因子受體抑制藥 帕唑帕尼(pazopanib)是一種血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制藥，可特異性抑制VEGFR-1/-2/-3、PDGFR-a/B、M-CSF受體/fms和CSFR/c-kit，已經用于腎癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療。Sanae等[20]報道了1例腹股溝ES患者，術后12個月出現雙肺轉移，采用帕唑替尼治療2個月后，轉移灶縮小，治療30個月后大部分轉移灶消失，并且未出現新發轉移灶。

5 預 后

文獻[1]報道，ES的總體5年生存率為60%～75%。局限期，年齡小于16歲，可切除的ES是預后比較好的指標，而發生了淋巴結轉移或遠處轉移的ES預后較差[1，21]。另外，腫瘤的發病部位可能也與預后相關，但不是ES獨立的預后危險因素[1]。

綜上所述，ES是一種罕見的惡性腫瘤，好發于青壯年，并且預后差。早期以手術治療為主，但術后容易復發，中晚期可以考慮化療，但效果不理想。基礎研究發現INI基因失活是ES的重要發病機制，其他一些分子或信號通路也可能與ES的發病有關，因此分子靶向治療ES是未來的研究方向。

[1] Jawad M U, Extein J, Min E S,etal. Prognostic factors for survival in patients with epithelioid sarcoma: 441 cases from the SEER database[J]. Clin Orthop Relat Res,2009,467(11)：2939-2948.

[2] Le Loarer F, Zhang L, Fletcher C D,etal. Consistent SMARCB1 homozygous deletions in epithelioid sarcoma and in a subset of myoepithelial carcinomas can be reliably detected by FISH in archival material[J]. Genes Chromosomes Cancer,2014,53(6):475-486.

[3] 李 莉,夏秋媛,饒 秋，等. 上皮樣肉瘤免疫表型和INI1基因改變的研究[J]. 中華病理學雜志,2014,43(6):389-393.

[4] Sápi Z, Papp G, Szendr?i M,etal. Epigenetic regulation of SMARCB1 by miR-206, -381 and -671-5p is evident in a variety of SMARCB1 immunonegative soft tissue sarcomas, while miR-765 appears specific for epithelioid sarcoma:a miRNA study of 223 soft tissue sarcomas[J]. Genes Chromosomes Cancer,2016,55(10):786-802.

[5] Mukaihara K, Suehara Y, Kohsaka S,etal. Expression of F-actin-capping protein subunit beta, CAPZB, is associated with cell growth and motility in epithelioid sarcoma[J]. BMC Cancer,2016,16:206.

[6] 吳 艷, 鄭麗端, 李家文, 等.上皮樣肉瘤的臨床與病理分析[J].臨床皮膚科雜志,2005,34(5):273-275.

[7] Saha D, Basu A, Maiti A,etal. Primary proximal epithelioid sarcoma of the lung successfully treated with pneumonectomy and adjuvant chemotherapy[J]. BMJ Case Rep,2016,21：3966.

[8] Levy A, Le Péchoux C, Terrier P,etal. Epithelioid sarcoma: need for a multimodal approach to maximize the chances of curative conservative treatment[J].Ann Surg Oncol,2014, 21(1):269-276.

[9] Jeon S Y, Yhim H Y, Lee N R. Epithelioid sarcoma with spontaneous pneumothorax and massive pleural effusion[J]. Korean J Intern Med,2016,31(1):191-193.

[10] Choi S Y, Kim Y H, Kwon J B,etal. Epithelioid sarcoma metastatic to the lung as pulmonary cysts without other metastatic manifestation[J]. J Thorac Oncol,2008,3(5): 532-533.

[11] 王晶晶, 許春偉，張 俊，等.上皮樣肉瘤臨床病理特征并文獻復習[J]. 臨床與病理雜志,2015,35(3):523-528.

[12] Kato H, Hatori M, Watanabe M,etal. Epithelioid sarcoma with elevated serum CA125: report of two cases[J]. Jpn J Clin Oncol,2003,33(3):141-144.

[13] Hoshino M, Kawashima H, Ogose A,etal. Serum CA 125 expression as a tumor marker for diagnosisand monitoring the clinical course of epithelioid sarcoma [J]. J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(3):457-64.

[14] Kohashi K, Yamada Y, Hotokebuchi Y,etal. ERG and SALL4 expressions in SMARCB1/INI1-deficient tumors: a useful tool for distinguishing epithelioid sarcoma from malignant rhabdoid tumor[J]. Hum Pathol,2015,46(2):225-230.

[15] Jones R L, Constantinidou A, Olmos D,etal. Role of palliative chemotherapy in advanced epithelioid sarcoma[J]. Am J Clin Oncol,2012,35(4):351-357.

[16] Pink D, Richter S, Gerdes S,etal. Gemcitabine and docetaxel for epithelioid sarcoma: results from a retrospective, multi-Institutional analysis[J]. Oncology, 2014,87(2):95-103.

[17] Imura Y, Yasui H, Outani H,etal. Combined targeting of mTOR and c-MET signaling pathways for effective management of epithelioid sarcoma[J]. Mol Cancer,2014,13:185.

[18] Xie X, Ghadimi M P, Young E D,etal. Combining EGFR and mTOR blockade for the treatment of epithelioid sarcoma[J]. Clin Cancer Res,2011,17(18):5901-5912.

[19] Lopez G, Song Y, Lam R,etal. HDAC inhibition for the treatment of epithelioid sarcoma: novel cross talk between epigenetic components[J]. Mol Cancer Res,2016,14(1):35-43.

[20] Irimura S, Nishimoto K, Kikuta K,etal. Successful treatment with pazopanib for multiple lung metastases of inguinal epithelioid sarcoma: a case report[J]. Oncol, 2015，8(3):378-384.

[21] Asano N, Yoshida A, Ogura K,etal. Prognostic value of relevant clinicopathologic variables in epithelioid sarcoma: a multi-institutional retrospective study of 44 patients[J]. Ann Surg Oncol,2015,22(8):2624-2632.

何 建，碩士，主治醫師。

400038 重慶，第三軍醫大學第一附屬醫院呼吸內科

周向東，E-mail：xiangdongzhou@126.com

R730.261

(2017-06-15收稿 2017-08-29修回)

(責任編輯 尤偉杰)