BCR／ABLP230陽性的慢性粒細胞白血病特殊外周血檢查結果分析

楊洪樂，楊麗妙，李彥會，胡 蕊，劉學廣，杜歡歡，朱 蕓

（河北醫科大學第二醫院檢驗科，河北石家莊050000）

BCR／ABLP230陽性的慢性粒細胞白血病特殊外周血檢查結果分析

楊洪樂，楊麗妙，李彥會，胡 蕊，劉學廣，杜歡歡，朱 蕓

（河北醫科大學第二醫院檢驗科，河北石家莊050000）

目的分析1例BCR／ABLP230陽性慢性粒細胞白血病（CML）患者臨床及實驗室檢查結果，與慢性中性粒細胞白血病（CNL）相鑒別，以提高對二者認識及診治水平。方法收集患者臨床資料及實驗室檢查，包括血象、骨髓象、組織化學染色、染色體檢查、融合基因檢測等進行綜合分析。結果血常規：無貧血，白細胞、血小板增多，多次白細胞分類：中性粒細胞均＞0.86。骨髓象：有核細胞增生極度活躍，粒系增生，以中晚期粒細胞為主，嗜酸粒細胞及嗜堿粒細胞易見；巨核細胞增生，血小板成堆多見。組織化學堿磷酶染色陰性。Ph染色體陽性，t（9；22）（q34；q11），BCR斷裂點在μ區，與μ-BCR相應的有e19a2，其編碼蛋白為P230。結論這種Ph＋BCRμ區基因重排應診斷為CML，而不應診斷為CNL，無Ph染色體和BCR／ABL融合基因才是真正的CNL。

白血病；髓系；慢性；BCR-ABL陽性；融合蛋白質類；骨髓檢查

慢性粒細胞白血病（CML）特征性染色體異常，是Ph染色體陽性，t（9；22）（q34；q11），此易位是22號染色體上BCR基因與9號染色體上ABL基因融合成新的基因BCR／ABL。BCR斷裂點叢集區有3個：M-BCR、m-BCR、μ-BCR和6種BCR-ABL融合轉錄方式，分別轉譯蛋白P210、P190、P230，形成的BCR／ABL融合基因由于大小不同以及轉化活性不同，其臨床及血液學表現也不同。經典型的CML融合基因，為M-BCR基因重排，均轉譯編碼蛋白P210蛋白，血象與骨髓象形態學表現相似；m-BCR急變類型多為急淋變，其編碼蛋白為P190；少數BCR斷裂點在μ區，與u-BCR相應的有e19a2，其編碼蛋白為P230［1-7］。河北醫科大學第二醫院收治1例BCR／ABLP230陽性患者，骨髓象符合經典CML表現，外周血液學特點更符合慢性中性粒細胞白血病（CNL）特點，此種血象與骨髓象表現不同步現象，文獻報道中歸屬不一［8-9］，是診斷CML還是診斷CNL，一直有爭議。故綜合文獻復習，對其進行分析研究。

1 臨床資料

患者，女，23歲。于2年前發現雙下肢水腫伴疼痛，就診于當地某醫院，血常規結果：血紅蛋白（HGB）129g／L，白細胞計數（WBC）59.9×109／L，紅細胞計數（RBC）4.63×1012／L，血小板計數（PLT）1 097×109／L。外周血白細胞分類：中性粒細胞0.86，幼稚粒細胞0.06；骨髓象結果示：有核細胞增生極度活躍，粒系增生，占0.98，幼紅細胞少見，占0.02，全片巨核細胞521只，血小板成堆多見。診斷為CML。予口服羥基脲6片／d，后逐漸減量，并同時服用中藥維持治療，病情控制相對穩定。2014年6月12日因雙下肢水腫入住我院治療。查體：體溫36.4℃，心率78次／min，呼吸19次／min，血壓100／70 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 k Pa）。發育正常，營養中等，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，周身淺表淋巴結未觸及腫大，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，雙側肺未聞及干、濕性啰音，腹軟，無壓痛、肝脾肋下未觸及，雙下肢水腫。

實驗室檢查：⑴血常規：HGB 124 g／L，WBC 18 ×109／L，RBC 4.51×1012／L，PLT 354×109／L。外周血白細胞分類：原始粒細胞0.03，中性桿狀核粒細胞0.01，中性分葉核粒細胞0.82，嗜堿粒細胞0.01，淋巴細胞0.12，單核細胞0.01；⑵骨髓象結果示：有核細胞增生明顯活躍，粒系增生，占0.79，原始粒細胞0.03，早幼粒細胞0.08，中幼粒細胞0.20，晚幼粒細胞0.17，中性桿狀核粒細胞0.13，中性分葉核粒細胞0.10，嗜酸粒細胞0.05，嗜堿粒細胞0.05；幼紅細胞占0.13；全片巨核細胞135只，血小板成堆多見。⑶組織化學染色堿性磷酸酶（NAP）陰性，鐵染色細胞內鐵32%，細胞外鐵（＋）。⑷流式細胞儀檢測CD34：1.6%。⑸融合基因檢測：BCR／ABL P230陽性；P190陰性，Survin基因陽性，SHP-1基因陽性。⑹染色體：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。⑺骨髓活檢：①骨質可見，造血細胞散在分布；脂肪細胞可見，未見含鐵血黃素沉著；②骨髓有核細胞增生較活躍，粒紅比值增高；③未檢出前體細胞異常定位（ALIP），未見幼稚細胞簇；④粒系各期增生活躍，中性中幼粒以下階段細胞較多見，可見嗜酸性粒細胞；⑤紅系中晚幼紅細胞散在分布；⑥巨核細胞數量大致正常；⑦鐵染色示儲鐵陰性；⑧網銀蛋白纖維陰性。

2 討 論

BCR／ABL融合基因是導致CML發病的重要因素［10-13］，染色體易位是相應位置上的基因表達異常，形成疾病的基因重排，或激活原癌基因，影響了細胞正常增殖、分化及凋亡等過程，導致腫瘤的發生。BCR／ABL融合基因的易位中9號染色體上斷裂點較為恒定，22號染色體上斷裂點絕大多數位于第14外顯子上下游，BCR斷裂點M-BCR、m-BCR、μ-BCR與9號染色體上ABL外顯子結合。M-BCR外顯子13或14與ABL外顯子2或3分別形成b2a2、b3a2、b2a3和b3a3，均轉譯編碼蛋白P210蛋白，見于90%以上的CML，以M-BCR居多，而MBCR中又以b3a2占多數，有少量m-BCR，相應的有ela2，其編碼蛋白為P190，m-BCR急變類型為急淋變。與P190蛋白引起B淋巴細胞增生有關。也可同時有M-BCR和m-BCR。極少數CML的BCR斷裂點在μ區，與u-BCR相應的有e19a2，其編碼蛋白為P230，這種特點呈現出比經典CML有更良性的表現。

經典CML臨床及血液學特點：20%～40%的患者無癥狀，有的患者經常規體檢發現WBC、PLT增高或脾臟腫大而診斷。部分患者有貧血、出血及乏力、體質量減輕和低熱等現象。90%患者脾臟腫大輕重不一，可有輕度至中度肝臟腫大，淋巴結腫大少見，胸骨常有壓痛。①血象：白細胞增高，常＞50× 109／L，有時可達300×109／L以上。部分患者HGB＜110 g／L，貧血多為正常細胞正色素性。血小板早期增多，高達1 000×109／L以上，有的僅表達血小板增高［14］，少數患者可正常或減少。血涂片以中、晚期粒細胞為主，原始粒細胞＜5%，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞增多。②骨髓象：有核細胞增生極度活躍或明顯活躍，粒系高度增生或明顯增生，以中、晚期粒細胞為主，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞增多。CML中約半數以上的患者骨髓病理表現為極度增生，大部分可見ALIP及并發骨髓纖維化［15］，早期有明顯的血小板增多和骨髓巨核細胞增生，而CNL中多數患者缺少這樣的特點。③中性粒細胞NAP：染色積分減低。④細胞遺傳及分子生物學檢查：90%以上的患者Ph染色體陽性［16-18］，t（9；22）（q34；q11）陽性，BCR-ABL融合基因陽性，偶爾發生9號染色體的缺失［19］。

CNL臨床表現與慢性粒細胞白血病相似，包括乏力、食欲減退、體質量減輕、腹痛、皮膚紫癜等。與CML相比，CNL患者病程更為緩慢，發病年齡大多在40歲以上。部分患者出現痛風性關節炎的癥狀和體征。CNL患者血清維生素B12及其結合蛋白顯著增高，血清尿酸和溶菌酶活性大多增高。幾乎所有CNL患者均有脾臟腫大和伴有肝臟腫大，但淋巴結腫大者少見。①血象：外周血白細胞增高，常≥25× 109／L，以成熟中性粒細胞為主，桿狀核和分葉核＞0.80，胞質中有較粗大的類中毒樣顆粒，部分細胞有空泡，幼稚粒細胞少見，血紅蛋白正常或輕度貧血，血小板大多正常。②骨髓象：CNL與CML（慢性期）有相似之處，骨髓有核細胞增生極度活躍或明顯活躍，以中幼粒細胞以下階段為主。兩者的主要鑒別點是嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞的數量，CML患者較易見，CNL患者少見或未見。③CNL患者NAP積分明顯增加，常大于300分；而且陽性率增加，常＞95%，在診斷和鑒別診斷中起著重要的作用，是診斷CNL的重要依據，也是CNL與CML鑒別要點之一。④細胞遺傳及分子生物學檢查：大多數病例有正常的染色體核型，偶爾可見非隨機的染色體異常，如21三體或9三體；Ph染色體陰性，BCR-ABL融合基因均呈陰性，可將CNL與CML區分開來。

該例患者是年輕女性，患病初期脾臟不腫大，血常規檢查白細胞中等增高，以成熟粒細胞為主，幼稚粒細胞少見，嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞不增多；血小板明顯增高，常＞1 000×109／L。骨髓象顯示粒系增生，以中晚期粒細胞為主，嗜酸性粒細胞及嗜堿性粒細胞易見，NAP陰性。細胞遺傳學和分子學檢查均為經典型異常，染色體：46，XX，t（9；22）（q34；q11），融合基因：BCR／ABL P230陽性。該患者由于BCR基因斷裂點不同，形成不同的融合基因。患者骨髓象形態學符合CML的特點，而血象符合CNL形態學表現。此種血象與骨髓象表現不同步現象，是診斷CML，還是診斷CNL，文獻報道中歸屬不一，有的作者傾向歸于CNL［7］，有的作者傾向歸于CML［8］。世界衛生組織（WHO）認為，這種Ph＋BCRμ區基因重排應診斷CML，而不應診斷為CNL，無Ph染色體和BCR／ABL融合基因才是真正的CNL。

CML典型的表現為WBC增高、PLT增高、脾臟腫大、外周血嗜酸嗜堿性粒細胞增多，大多數患者Ph染色體陽性，t（9；22）（q34；q11）陽性。而CNL與CML在很多檢驗指標上有共同點，需要仔細鑒別，這應引起臨床醫師和檢驗人員的充分注意和重視，以免誤診漏診。

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SpeciaIhematoIogicaImanifestationsofP230BCR／ABL positivechronicmyeIoidIeukemiainperipheraIbIood

YangHongle，YangLimiao，LiYanhui，HuRui，LiuXueguang，DuHuanhuan，ZhuYun
DepartmentofClinicalLaboratory，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China Correspondingauthor：ZhuYun，Email：13303238385＠163.com

ObjectiveToanalyzetheclinicalandspeciallaboratoryfeaturesofonecasewithBCR／ABLP230 positivechronicmyeloidleukemia（CML）patientthroughreviewingcomprehensiveliteratureandtoidentifythedisease withchronicneutrophilicleukemia（CNL）andimprovethelevelofdiagnosisandtreatment.MethodsLaboratorytests includedroutinebloodexamination，bonemarrow，histochemicalstaining，chromosomeexamination，detectionof fusiongeneandanalysiscomprehensively.ResuItsRoutinebloodtestdidnotshowanemia，butincreasedwhiteblood cells，platelets，manytimeswhitebloodcellclassification：neutrophilall＞0.86.Thebonemarrowshowedveryactive andactiveproliferationofnuclearcells，andtheproliferationofthecellsinthemiddleandlatestage，andeosinophils andbasophilseasilyseen.Tissuechemicalstainingofalkaliphosphatasewasnegative.Phchromosomepositive，t（9；22）（q34；q11），BCRbreakpointwasintheμ-BCR，withthecorrespondingBCRofe19a2，codingproteinwasP230.ConcIusionThePh＋BCRgenerearrangementshouldbediagnosedCML，andnotdiagnosedasCNL，noPh chromosomeandBCR／ABLfusiongeneistherealCNL.

leukemia；myelogenous；chronic；BCR-ABLpositive；fusionproteins；bonemarrowexamination

R733.72

：A

：1004-583X（2017）03-0249-03

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.017

2016-11-15 編輯：王秋紅

朱蕓，Email：13303238385＠163.com