物料和成品藥的“有效期和復驗期”

文/康曉霞 時立新

物料和成品藥的“有效期和復驗期”

文/康曉霞 時立新

如何看待物料和成品藥的“有效期和復驗期”？——在我國新版GMP中明確了原料藥和成品藥的要求，與其 “有效期和復驗期”相關的條款多達7條；而在其他國家中，制藥行業一般是將原料藥和成品藥的GMP要求分開制定，原料藥執行IHC Q7（《活性藥用成分（原料藥）藥品生產質量管理規范指南》）。

新版GMP中相關規定

在化學原料藥和制劑生產企業倉儲區物料的狀態標識中，必須標注“有效期或復驗期”（新版GMP第112條-4）；物料要按照“有效期或復驗期”貯存，貯存期內發現對質量有不良影響的特殊情況出現時應當及時復驗（新版GMP第114條）；只有經質量部批準放行并在“有效期或復驗期”內的原輔料方可用于生產（新版GMP第113條）。另外，經批準回收，再回收處理后的產品應按回收處理中最早批次產品的生產日期確定有效期（新版GMP第113條）。在新版GMP第八章“文件管理”中明確規定物料質量標準的內容要包括 “有效期或復驗期”（第165-5條）；成品（包括化學原料藥和制劑）質量標準的內容要包括“有效期”（第167-7條）。

國內外對化學原料藥使用期限相關規定的差別

在我國，對化學原料藥和制劑的使用期限（或稱之為保證質量的期限），均只有有效期一種提法。而在國際上，化學原料藥的使用期限有有效期、失效期和復驗期三種定義。

在ICH Q7中，對于原料藥引用了失效期、有效期和復驗期三個概念。ICH（人用藥注冊技術要求國際協調會議）對其明確做出了定義：

●失效期：原料藥包裝容器/標簽上注明的日期，表示原料藥在規定條件下貯存時預計可保存的時間，超過這一期限原料藥不應當被使用。

●有效期：標識于原料藥的包裝或標簽上，表明在規定的儲存條件下，在該日期內，原料藥的標準應符合規定的要求，并且超過這個日期就不能再使用。

●復驗期：為確保物料仍可使用而對原料藥進行重新檢驗的日期。

通過對以上比較分析可以看出，失效期和有效期二者概念的內涵是相同的。通常有效期（或失效期）和復驗期只需要指定一個即可，并且對于原料藥來說，更傾向于使用復驗期而非有效期（依據見ICH Q7 11.61）。

國際上，對于原料藥到底是使用有效期、失效期還是復驗期,關鍵在于原料藥是否穩定。對于大多數原料藥推薦使用復驗期，但是對于生化制品或部分抗生素類產品，由于其性狀通常不穩定，應使用有效期或失效期（見FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information(VICH GL3)）。

對于規定了有效期（或失效期）的原料藥，超過有效期（或失效期）后就不得再使用；對于規定了復驗期的原料藥，只要復驗合格，就一直可以使用下去（見FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and control information）。

通過ICH Q7與我國新版GMP（第312條-11）對“復驗期”定義的比較，我們可以發現，國內外對“復驗期”做出的定義內涵并不完全相同。

關于復驗期

我國新版GMP給出的復驗期定義是：原輔料、包裝材料貯存一定時間后，為確保其仍適用于預定用途，由企業確定的需重新檢驗的日期（第312條-11）。

我國新版GMP中，所說的“復驗期”是指化學原料藥和制劑生產中所用到的“原輔料、包裝材料”。而大家在ICH或FDA相關文件中看到的“復驗期”適用于化學原料藥。

對于有明確有效期（經國家主管部門備案批準，生產廠家明確標識在其說明書或包裝標簽上的有效期）的物料和成品藥就不存在復驗期。

在我們原料藥或制劑生產中用到的某些物料，如部分化學品、中藥材、中藥飲片、個別輔料及包材等是沒有明確有效期的，制藥企業就必須自己制定物料的貯存期限，即復驗期。

可見，新版GMP中的復驗期主要針對的是生產方未規定，使用方（藥企）自定貯存期限的物料，其目的是為了確認物料質量變化情況，以確保良好的工藝過程控制和最終產品質量。因此，它屬于企業的質量監控措施，根據各品種不同，由企業自行確定期限。

物料、成品藥和回收產品有效期或復驗期

有效期首先是和質量標準相關聯的，同時，還與其使用用途相關聯。對于這兩個與有效期相關聯的指標，完全可以從關鍵質量屬性（CQA）的角度來討論。有效期是根據穩定性實驗或歷史數據而確定的，在符合貯存要求的情況下，到有效期之后，產品有可能不符合質量標準。而企業對原輔料、包裝材料復驗期的首次確定，多基于經驗判斷，有必要進行相應的穩定性研究，或積累檢驗數據，以實現持續改進。

物料、成品藥（包括化學原料藥和制劑）有效期的確定

明確標識在其說明書或標簽上的物料、化學原料藥和制劑的有效期，均應該是根據穩定性實驗或歷史數據而確定下來的。回收產品經過處理后，其關鍵質量屬性（CQA）有了全面改進和提高，能夠確保符合質量標準，保證它能夠被安全的使用。此時我們認為可以對回收產品應該重新計算生產日期和有效期。有效期的確定方法嚴格按照新版GMP第113條規定執行（即處理后的產品按處理中最早批次產品的生產日期確定有效期）。有明確有效期的物料和成品藥（包括回收產品），在達到有效期后即作報廢處理，即使復驗合格也不得再使用。

對于沒有明確有效期物料復驗期的確定

在我們原料藥或制劑生產中用到的某些物料，如部分化工產品、中藥材、中藥飲片、個別輔料及包材等是沒有明確有效期的。這就需要藥企自已對其作出規定，由企業根據具體情況及所掌握的科學知識和經驗的判斷，制定出復驗期。復驗期一般不超過3年（這只是習慣做法）。

目前，對于復驗期是從物料到貨日期還是從入庫日期開始計算，筆者沒有見到法規或指南上的要求和建議，但從物料的進廠首次檢驗日期（即出具檢驗報告的日期）開始計算，應該是最科學的。因為檢驗數據所顯示的產品質量是檢驗時刻的產品質量。貯存期滿后應復驗，復驗合格可繼續使用。

雖然在新版GMP中沒有明確要求對中間體/中間產品（包括中藥提取物）制定貯存期限，但中間體/中間產品（包括企業自已制備的中藥提取物）也是物料的組成部分，直接影響著最終產品的質量，應當對其儲存期限有明確規定。應該明確該中間體/中間產品（包括中藥提取物）在何種條件下儲存多長時間內可以使用。我們可以采用做穩定性實驗的方式來確定儲存的時間；或盡量積累歷史數據，以此證明、確定中間體/中間產品（包括企業自已制備的中藥提取物）的貯存期限；也可以通過使用前再測試的方式來確保其能夠用于生產。

總結

總之，對于明確規定和標識有有效期的物料和成品，必須嚴格控制在有效期內使用，過期即作報廢銷毀處理；對于沒有明確有效期的物料，企業購入后自定復驗期，檢驗合格入庫，到復驗日期后進行全項檢驗，只要復驗合格，就可以繼續留用（復驗不合格則作報廢處理），在生產使用前有必要再進行全項檢驗，檢驗合格方可用于生產中。

本文作者供職于江蘇蘇中藥業集團股份有限公司。