VEGF與宮頸癌的研究進展

吳宗妍，徐優文

（1.安康職業技術學院，陜西 安康 725000；2.安康市中心醫院，陜西 安康 725000）

VEGF與宮頸癌的研究進展

吳宗妍1，徐優文2

（1.安康職業技術學院，陜西 安康 725000；2.安康市中心醫院，陜西 安康 725000）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。血管內皮生長因子（VEGF）是最強的促進血管形成的生長因子，并具有增加血管通透性、增強淋巴管和淋巴內皮細胞增殖調控等生物學功能。VEGF在宮頸癌發生和發展中起重要作用，VEGF在宮頸癌組織中和患者血清中呈過度表達，被認為是判斷宮頸癌惡性程度和預后的參考指標。VEGF抑制劑通過與VEGF結合并阻斷其生物活性，對臨床宮頸癌治療具有重要作用，開發VEGF及VEGFR為靶點的藥物是宮頸癌治療的研究重點。

VEGF；宮頸癌；VEGF抑制劑

宮頸癌是世界上婦女因癌癥死亡的第二大原因，據統計，有超過85%的宮頸癌患者來源于發展中國家[1]。2009年調查顯示，中國女性宮頸癌發病率城市高于農村，發病率分別為13.35/10萬與12.14/10萬，但宮頸癌死亡率卻是農村（3.42/10萬）高于城市（3.21/10萬）[2]。宮頸癌的發生、發展及轉移與血管生成有著密切聯系。血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）不僅在胚胎發育、正常人血管形成中發揮著重要作用，還在惡性腫瘤形成中促進新生血管形成、增強血管的滲透性等方面發揮作用。目前，傳統的宮頸癌治療方法是手術、放療和化療，重大發現之一就是VEGF抑制劑應用在一些惡性腫瘤的治療中能夠減緩病情發展[3]。近年來，人們對VEGF研究的關注點放在了以VEGF及其受體（VEGFR）為靶點的藥物開發方面，為宮頸癌患者治療帶來希望。本文就VEGF與宮頸癌的新進展綜述如下。

1 VEGF

Folkman J[4]于1971年發現腫瘤細胞增殖、侵襲與擴散的程度與腫瘤新生血管的形成密不可分。Senger等[5]研究腫瘤新生血管的形成時，于1983年發現，腫瘤細胞可以生成一種促進腫瘤微血管通透性升高的產物——血管通透因子（VPF）。1989年對VPF成功萃取得到血管內皮生長因子（VEGF）。VEGF參與各種生理性、病理性的有絲分裂活動，并能增強其作用。VEGF蛋白在正常條件下在部分正常細胞內表達不高，但在母體的胎盤內和多數胚胎組織中呈現出高表達狀態[6]。邢福祺等[7]研究發現，卵巢與子宮內膜等部位均有大量VEGF，通過調節血管生成因子和抗血管生成因子之間的均衡狀態來發揮重要作用。VEGF蛋白的高表達狀態還出現在大部分人和動物的惡性腫瘤內、皮膚正在愈合的傷口內、遲發型過敏反應等疾病中[8-9]。

VEGF生理功能有：（1）刺激新生的血管內皮細胞發生增殖。VEGF可以對血管內皮細胞進行分化、增殖、侵襲，改變其基因，還可以水解基底膜、調控血管形成[10]。（2）增加血管通透性。VEGF是在目前所有知道的血管滲透劑里作用最厲害的血管滲透因子，其作用為組胺的50 000倍，并對組胺抑制劑無效。在毛細血管的微靜脈和小靜脈內皮細胞質里存在一種小囊液泡器（VVO），VEGF調節VVO，使得囊泡與囊泡、囊泡與胞膜之間形成的“小窗”方便大分子物質的交換，導致血管通透性升高，促使血漿纖維蛋白通過VVO滲出血管外[11]。（3）參與腫瘤免疫逃避。腫瘤組織中VEGF通過抑制抗原遞呈細胞——樹突細胞的分化，和直接下調自身抗腫瘤免疫系統，以逃避腫瘤免疫功能[12]。（4）在肺癌中可以誘發惡性胸水。在肺癌組織中發現，VEGF與受體結合后誘導血管內皮細胞分裂，并協同尿激酶型纖溶酶原激活劑和TIMP-2共同作用使血管通透性升高，血漿蛋白外滲，并且同時增強淋巴管和淋巴內皮細胞增殖調控，機體的這些改變促使胸腔積液形成[13]。

2 VEGF與宮頸癌的關系

2.1 VEGF在宮頸癌組織中的表達

正常情況下，VEGF主要存在人內臟、骨骼等組織中，VEGF與卵泡的成熟、胚胎的發育、一些內臟的功能調節有關。正常機體內VEGF一般表達狀態很低并且很少，當遇到腫瘤、炎癥反應、創傷等病理狀態時，VEGF表達會有所升高[14]。在不同宮頸疾病里，VEGF蛋白的表達會有所不同，VEGF蛋白的表達變化為：宮頸癌>宮頸不典型增生>宮頸良性增生，其中宮頸癌隨組織學分化程度的降低、宮頸不典型性增生組織中隨著增生病變程度的加重，VEGF蛋白表達也隨之增加[15-18]。Kim等[19]還發現，在宮頸癌臨床分期中，VEGF陽性表達在臨床分期Ⅲ~Ⅳ期宮頸癌組織中明顯高于Ⅰ~Ⅱ期的宮頸癌組織，并具有統計學意義。通過對宮頸疾病的研究，VEGF表達的不同及差異性提示VEGF在宮頸癌的發生、發展及轉移過程中有著重要作用。

2.2 VEGF在宮頸癌血清中的表達

程琪輝等[20]分別對宮頸上皮內瘤變患者、宮頸炎患者、宮頸癌患者和健康女性進行血清VEGF測定，發現宮頸癌患者血清中VEGF含量值相比其他3種疾病顯著升高。宮頸癌患者血清VEGF含量與腫瘤分期顯著相關，但不與淋巴結受累和組織學分級有關。Du等[21]對宮頸癌患者治療前后的血清VEGF水平進行邏輯回歸分析顯示，腫瘤大小和治療前血清VEGF水平是影響治療效果的獨立危險因素，血清VEGF水平越高，腫瘤＞4cm預后越差，認為血清中的VEGF表達可能反映宮頸癌的惡性程度和侵襲性，并預測療效。Braicu等[22]對局部晚期宮頸癌患者手術前、手術后和復發后6個月的血清中與放化療后血清中VEGF水平進行分析，手術前和復發患者血清中VEGF水平明顯高于早期放化療患者，從而認為血清VEGF是宮頸癌早期復發風險評估的獨立預后因素。

3 VEGF抑制劑與宮頸癌的關系

宮頸癌是最常見的婦女惡性腫瘤，中晚期宮頸癌治療效果不滿意。VEGF抑制劑在體外細胞實驗和動物實驗中顯示出較強的抗腫瘤效果，并與傳統的化療藥物聯合應用展現出協同抗腫瘤的效果，已經在諸多腫瘤疾病中應用，比如肺癌[23]、結腸癌[24]、乳腺癌[25]、轉移性腎細胞癌[26]等。目前，VEGF抑制劑對宮頸癌的治療已經在臨床上進入I、II期實驗階段，Schefter等[27]對49例晚期宮頸癌患者進行貝伐珠單抗聯合順鉑治療，結果顯示，3年總生存率、無瘤生存率、局部區域失敗率分別為81.3%、68.7%和23.2%，表明應用貝伐珠單抗聯合順鉑的化療方案對晚期宮頸癌患者有一定的療效。Tewari等[28]將452例曾接受順鉑治療后復發的中晚期宮頸癌患者隨機分為兩組，對聯合貝伐珠單抗組與不聯合貝伐珠單抗組進行化療，發現聯合貝伐珠單抗組與不聯合貝伐珠單抗組相比，聯合組總體生存率高、毒副反應率低。歐鵬舉等[29]以晚期宮頸癌患者為研究對象，接受VEGF抑制劑貝伐珠單抗聯合化療，大部分患者病情緩解，生活質量改善。但VEGF抑制劑也發現在抗腫瘤的同時，可導致高血壓、疼痛、血栓栓塞、蛋白尿、疲勞、傷口愈合不良、胃腸穿孔等不良反應，需要進一步研究[30]。

4 結語

綜上所述，VEGF作為促進新生血管生成的重要生長因子，對宮頸癌的發生、發展及轉移有著重要作用。VEGF在組織和血清里的異常表達可以作為判斷宮頸癌的惡性程度和預后的可靠臨床指標之一。國內外相關研究認為，VEGF抑制劑能夠延長晚期宮頸癌患者的生存期，開發以VEGF及VEGFR為靶點的藥物對宮頸癌治療具有重要的現實意義，通過阻斷血管新生的宮頸癌治療模式會使宮頸癌患者減少不良反應，有效提高生存質量及生存率。

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