國產凍干水痘減毒活疫苗2劑法安全性及免疫原性研究

張倩+費潔+鐘培松+袁紅+李智+趙根明

水痘是以發熱和全身散發瘙癢性皰疹為主要特征的急性、高傳染性疾病，由水痘帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus， VZV）引起的原發性感染，患水痘后病毒潛伏于脊神經后跟神經節等處，潛伏病毒復活導致帶狀皰疹＼[1＼]。并發癥包括肺炎、繼發性細菌感染、出血性合并癥和腦炎，甚至引起死亡＼[2＼]。

接種疫苗是預防水痘和帶狀皰疹的有效手段。作為二類疫苗，上海市1999年開始為學齡前兒童接種1劑水痘減毒活疫苗（以下簡稱“水痘疫苗”）。雖然接種劑數逐年增高，但水痘疫情屢有暴發。暴發疫情中突破病例（接種水痘疫苗42 d后發生的水痘病例）比例越來越高。突破病例由于癥狀較輕，不易被發現，很容易成為群體中隱蔽的傳染源，造成大規模暴發疫情。

本研究旨在通過觀察適齡兒童接種2劑國產凍干水痘疫苗后血清抗體滴度的變化，評價水痘疫苗2劑法接種的免疫原性，同時觀察國產凍干水痘疫苗2劑次接種后不良反應的發生以評價其安全性。

1對象與方法

本研究凍干水痘減毒活疫苗2劑法的免疫程序已通過上海市疾病預防控制中心倫理委員會審查。本研究2劑次接種程序采用世界衛生組織推薦的12～18月齡接種第1劑，至少間隔4周至3個月后接種第2劑＼[3＼]。

1.1研究對象

2013年4—9月，選擇上海市嘉定區嘉定鎮、 外岡鎮、徐行鎮、工業區4個街鎮開展水痘疫苗2劑法免疫原性和安全性觀察。利用上海市免疫規劃信息系統篩選4個街鎮1～3歲既往無水痘疫苗接種史，未患過水痘的健康兒童，通過電腦生成隨機數字抽取116名兒童，經知情同意，間隔3個月免費接種2劑水痘疫苗。

1.2研究方法

1.2.1疫苗及接種方式上海生物制品研究所生產的水痘疫苗，凍干粉針劑型，規格為0.5 mL/瓶，每次劑量0.5 mL，批號為201205014，有效期至2013年11月28日，皮下注射接種。

1.2.2免疫效果觀察116名兒童免費接種2劑水痘疫苗，劑次間隔時間為3個月，免疫前和每劑接種后35～42 d分別采集血液樣本進行水痘抗體檢測。采用世界衛生組織推薦的膜免疫熒光抗體（FAMA）試驗檢測水痘抗體，檢測標準品由祁健公司生產。抗體≥1∶4為陽性。

免疫效果評價：免疫前抗體<1∶4，免疫后抗體≥1∶4為抗體陽轉；免疫前抗體≥1∶4，免疫后抗體呈4倍增長為免疫成功。

1.2.3安全性觀察安全性觀察的內容為接種疫苗后不良反應的發生情況，采用統一問卷，由經過培訓的專業人員完成調查，內容包括接種對象的基本情況，接種水痘疫苗后30 min內不良反應發生情況，專業人員現場記錄其安全性觀察結果，并在接種后24 h、48 h、72 h、7 d、14 d和30 d分別電話隨訪與記錄。

觀察內容包括發熱反應、自覺癥狀和體征（頭暈、寒戰、虛弱、頭痛、出汗、肌痛、皮疹、水腫、紫癜、興奮/易怒、食欲喪失、嘔吐、腹痛、腹瀉），注射部位紅腫反應，局部的其他反應（觸痛、關節腫痛、化膿、壞死、水皰），以及在接種過程中或接種后發生的其他較為嚴重的反應。

有關反應判斷標準參照《預防接種的反應和處理》：① 發熱，37.1～37.5℃為弱反應，37.6～38.5℃為中反應，≥38.6℃為強反應；② 注射部位紅腫（局部紅暈/腫脹平均直徑），0.5～2.5 cm為弱反應，2.6～5.0 cm為中反應，≥5.1 cm為強反應＼[4＼]。

1.3統計學分析

使用EpiData 3.1錄入數據，利用SPSS 22.0統計分析。水痘抗體滴度經對數轉換成近似正態分布后進行統計分析。球形檢驗后采用重復測量資料的方差分析比較免疫前、1劑免疫后、2劑免疫后抗體滴度。采用χ2檢驗比較陽性率及免疫成功率。檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1一般情況

共觀察116名兒童，其中男性59名，占50.86%，女性57名，占49.14%。本市兒童16名，占13.79%，外地戶籍兒童100名，占86.21%。平均月齡為16.76個月（95%可信區間：13.38～20.14個月），最小月齡為12個月，最大月齡為30個月，其中12～18個月93名，占80.17%，19～30個月23名，占19.83%。

2.2安全性觀察

安全性觀察共發現6例有發熱反應，未觀察到局部反應，未見與疫苗相關的全身性皮疹及水皰疹等。1劑水痘疫苗接種后發熱反應3例，其中接種后7 d出現中、強反應各1例，14 d出現強反應1例；2劑水痘疫苗接種后發熱反應3例，分別是7 d、14 d和30 d出現強反應各1例。經隨訪，均為上呼吸道感染所致，并非疫苗接種反應。

2.3免疫原性分析

2.3.1抗體幾何平均滴度免疫前水痘抗體幾何平均滴度（GMT）為3.51，1劑水痘疫苗接種后GMT為15.25，是免疫前的4.34倍；2劑水痘疫苗接種后GMT為53.81，為免疫前的15.33倍，是1劑接種后的3.53倍，免疫前、1劑免疫后、2劑免疫后的抗體滴度差異有統計學意義（F=196.19，P<0.001），見表1。

2.3.2抗體陽性率接種1劑水痘疫苗后，水痘抗體的陽性率為87.07%，接種2劑疫苗后，抗體陽性率為100.00%，與免疫前的51.72%相比，差異有統計學意義（χ2= 89.22，P<0.001）。見表2。

2.3.3免疫成功率1劑水痘疫苗免疫成功率為70.39%，2劑水痘疫苗免疫成功率為93.10%，差異有統計學意義（χ2= 24.04，P<0.001）。免疫前水痘抗體陰性者56人（48.28%），陽性者60人（51.72%）， 1劑水痘疫苗免疫成功率分別為96.64%和48.33%，2劑免疫成功率分別是100.00%和86.67%。McNemar χ2檢驗結果顯示，1劑（χ2=29.98，P<0.001）和2劑（χ2= 6.08，P=0.006）免疫接種前不同水痘抗體滴度水平者之間的免疫成功率差異有統計學意義。見表3。

3討論

水痘在我國有較高的感染率，本次研究現場嘉定區2010—2013年水痘平均發病率為95.16/10萬＼[5＼]。目前對VZV感染者主要是對癥處理，無特效治療方法，接種疫苗是最有效和最可靠的預防和控制水痘的手段＼[6＼]。本研究國產凍干水痘減毒活疫苗安全性觀察顯示1劑和2劑水痘疫苗接種后各發生3例發熱反應，未觀察到局部反應，總體不良反應發生率較低，與林云等＼[7＼]和劉曄＼[8＼]等報道的上海生物制品所和長春生物制品所生產的水痘減毒活疫苗安全性研究結果類似。說明水痘疫苗1劑免疫和2劑免疫反應輕微。

評價疫苗的有效性是基于疫苗的免疫原性和免疫預防效果，最重要的指標是該疫苗的抗體陽轉率、免疫成功率和GMT以及相關疾病的發病率＼[9＼]。本研究結果顯示，1劑和2劑免疫后GMT、水痘抗體陽性率、免疫成功率之間的差異均有統計學意義。世界衛生組織推薦，水痘為重要公共衛生負擔的國家應考慮將水痘疫苗納入兒童常規免疫，12～18月齡接種第1劑，同時表明接種1劑可明顯降低水痘的發病率和死亡率，但不能預防局部病毒循環和暴發＼[3＼]。LU等＼[10＼]和蔡軍芳＼[11＼]等報道顯示，即使1劑水痘疫苗覆蓋率達到98.3%和100.0%，集體單位兒童仍會發生水痘暴發，說明1劑水痘疫苗高覆蓋率仍不足以預防病毒的傳播。嘉定區入學入托數據顯示，中小學生單劑次水痘疫苗接種率在80%以上，托幼機構水痘疫苗接種率多在90%以上。但水痘聚集性病例在學校仍有發生，且近年來有向托幼機構蔓延的趨勢。有疫苗接種史的水痘突破病例數量越來越多，提示單劑次的水痘疫苗并不能起到充分的保護效果。本次觀察表明，2劑次的保護效果好于1劑次。與Loopez等＼[12＼]報道的接種1劑疫苗后約86%的人可獲得免疫保護，接種2劑免疫保護率可達到99%的結果一致，建議使用2劑接種來提高水痘疫苗對兒童的免疫保護效果。

參考文獻

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（收稿日期：20160214）