SIRT1在帕金森病中的研究進展

朱朝娟，王倩梅，梁 赫，劉思達，馬 軒，梁 業，梁逸飛

SIRT1在帕金森病中的研究進展

朱朝娟，王倩梅，梁 赫，劉思達，馬 軒，梁 業，梁逸飛

帕金森病；沉默信息調控因子1；治療

沉默信息調控因子1(silence information regulator 1, SIRT1)是Sirtuins家族中的一員，在煙酰胺腺苷二核苷酸(NAD+)存在的情況下具有組蛋白脫乙酰化酶的作用。帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一種進行性中樞神經系統退行性疾病，因腦黑質多巴胺能(dopamine, DA)神經元進行性減少，對肌肉運動的抑制減弱，出現不自主震顫、肌肉強直收縮和姿勢反射障礙等癥狀[1-2]。流行病學調查顯示，美國約有60萬PD患者，且發病率呈逐漸上升趨勢[3-4]。近年研究發現SIRT1具有改善PD的作用[5-6]。本文通過對SIRT1與PD相關研究的回顧，探討SIRT1相關藥物在PD治療中的可行性。

1 SIRT1概述

SIRT1在NAD+存在的情況下發揮組蛋白脫乙酰化酶的作用，調控轉錄后翻譯，調節正常神經元的生理功能、促進突觸形成及維持重塑能力，限制能量代謝和延長壽命，故亦稱為“長壽蛋白”[7]。SIRT1的NAD+依賴的脫乙酰化酶作用通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(peroxisomal proliferator-activated receptor-coactivator1α, PGC-1α)，發揮抗氧化、應激防御和保護線粒體的作用[8]；通過活化腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)發揮自噬作用以清除異常蛋白[9]；通過對NF-κB脫乙酰化作用降低其轉錄活性，抑制誘導型氧化氮合酶(iNOS)表達，降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)的表達從而抑制神經炎癥[5]。SIRT1主要激動劑為白藜蘆醇，一種化學名為3，5，4'-三羥基戊二烯的多酚類化合物，廣泛存在于花生、鳳梨、朝槐、決明、桑子、大黃、首烏、金雀根、葡萄、虎杖、藜蘆等植物中，其中虎杖含量最高，目前臨床已廣泛用于心血管疾病的治療[6]。

2 與SIRT1相關的PD發病機制

研究證實錯誤折疊和聚集蛋白α-突觸核蛋白的累積、神經毒素或某些變異蛋白[富亮氨酸重復激酶2(leucine-rich repeatkinase 2, LRRK2)]導致的線粒體功能障礙與PD發病相關[10],其中異常蛋白通過SIRT1-AMPK相關的自噬作用清除，若自噬作用減弱，其累積可導致PD[11-12]。PD的另一重要發病機制為氧化應激[13]。PGC-1α是一種增強抗氧化應激作用的關鍵轉錄調節因子，主要調節線粒體代謝及氧化應激。相關實驗通過基因工程使PGC-1α在小鼠神經元中過度表達，同時用神經毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)誘發細胞退化，建立亞急性PD小鼠模型，以黑質細胞中線粒體抗氧化劑超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2, SOD2)和線粒體型硫氧還蛋白(Trx2)的表達水平作為神經元生存能力指標，證明PGC-1α過度表達使神經元免于MPTP誘發的多巴胺丟失[14]，推測PGC-1α相關氧化應激機制與PD發病密切相關。

3 SIRT1在PD中的保護機制

3.1SIRT1/AMPK通路 AMPK是一種極其重要的能量代謝調節因子，稱為細胞的“代謝傳感蛋白”或“能量監測器”，其活性主要受AMP/ATP比值調節，通過調控蛋白降解和細胞自噬作用等穩態進而調節體內的能量代謝，維持細胞能量平衡[15-16]。有研究顯示熱量限制時，細胞內NAD+依賴的去乙酰化酶SIRT1水平升高，通過調節轉錄而限制能量代謝，延長生物體衰老，推測SIRT1參與了細胞的能量代謝穩態調節[17-18]。提示AMPK與SIRT1在調節細胞內能量代謝穩態中存在內在聯系[19]。有實驗顯示，白藜蘆醇可改善魚藤酮誘導的DA神經元線粒體損傷，抑制細胞凋亡，且在SIRT1敲除后，白藜蘆醇可激活AMPK，但改善線粒體功能的作用消失，證實白藜蘆醇改善DA神經元線粒體損傷主要通過激活AMPK，進而激活SIRT1發揮相應作用[20-21]，說明SIRT1與AMPK之間存在相互調控的關系。

有研究顯示，在MPTP建立的亞急性PD小鼠模型中，白藜蘆醇處理后SIRT1和p-AMPK水平明顯升高，而與細胞凋亡相關的蛋白Cleaved-caspase 3水平明顯下降，同時小鼠腦黑質區酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase, TH)表達陽性的神經元丟失率降低，紋狀體中TH的表達量上升；反之，經SIRT1特異性抑制劑EX527處理的小鼠，p-AMPK水平明顯下降，而Cleaved-caspase 3蛋白水平明顯升高，且小鼠腦黑質區TH表達陽性的神經元丟失率上升，紋狀體組織中TH的表達量下降[22]，證實白藜蘆醇通過激活SIRT1，進而激活AMPK，從而發揮保護作用。提示SIRT1通過SIRT1/AMPK通路參與PD進程，可作為PD治療的靶點，且白藜蘆醇對PD治療有效。

3.2SIRT1/PGC-1α通路 相對于腦組織較高的氧代謝率，其抗氧化保護機制相對缺乏。研究表明，在PD早期氧自由基增多，尚可通過機體代償反應加強紋狀體抗氧化酶系統活性從而抵抗氧自由基損傷，隨著疾病的不斷進展，自由基的產生不斷加快，機體的代償反應逐漸降低，進而不能抵抗氧自由基產生的損傷，紋狀體內氧化和抗氧化應激系統逐漸失衡，導致神經元損傷、凋亡[23-24]。

PGC-1α是一種多功能蛋白質，可激活多細胞核受體，參與眾多轉錄因子的激活，是抗氧化應激系統中至關重要的轉錄調節因子[24-25]。研究顯示，氧化劑過氧化氫可使抗氧化酶基因、SOD1、SOD2、谷胱甘肽過氧化物酶1及PGC-1α的表達明顯升高[26]。有實驗證實，PGC-1α通過增加抗氧化酶活性和表達水平從而減少細胞凋亡，而PGC-1α敲除的小鼠過氧化氫酶、SOD1和SOD2的表達水平與正常小鼠比較顯著降低[27]。推測氧化應激可激活PGC-1α，進而提高抗氧化酶活性及表達水平，增強組織的抗氧化能力。

組蛋白乙酰基轉移酶復合體可直接乙酰化PGC-1α的多個賴氨酸殘基，降低PGC-1α水平且抑制其轉錄活性，從而抑制抗氧化作用[28]。反之，SIRT1的活化可維持PGC-1α的去乙酰化狀態以保持PGC-1α水平，從而增強抗氧化作用[29]。有學者發現過氧化氫可誘導PGC-1α過表達，還可誘導PGC-1α和SIRT1在細胞核共聚集，且過氧化氫處理后細胞的存活率與PGC-1α呈劑量依賴性關系[30]。有研究顯示，SIRT1抑制劑煙酰胺處理后野生型細胞抗氧化應激能力減弱，而PGC-1α過表達的細胞抗氧化應激能力則不受影響，證實PGC-1α位于SIRT1下游。有實驗證明，SIRT1去乙酰化PGC-1α后阻止了蛋白酶體對PGC-1α的降解，致靶基因持續激活。由此可見，在抗氧化應激中SIRT1對PGC-1α發揮調節作用，SIRT1調節氧化應激條件下PGC-1α的起始和持續反應，在氧化應激時SIRT1上調和維持PGC-1α水平進而發揮抗氧化應激作用[30]。提示SIRT1/PGC-1α通過維持PGC-1α水平進而發揮抗氧化作用，可能在預防和治療PD中發揮積極作用。

3.3調節炎癥反應 有研究證實，小膠質細胞受刺激后可從具有DA神經元保護作用的靜息狀態轉變為病理的活化狀態[31]。相關文獻顯示，小膠質細胞活化可通過增強氧化應激和促進促炎癥細胞因子的產生以影響DA神經元[32-34]。有學者認為，神經炎癥損害PD患者腦黑質DA神經元，促使其凋亡[35]。部分學者表示神經炎癥對中樞神經系統具有保護作用[17]。神經炎癥究竟是DA神經元死亡的主要原因還是神經元凋亡后繼發反應目前尚無統一認識，但神經炎癥參與PD進程是毋庸置疑的[36]。然而，SIRT1通過對NF-κB的脫乙酰化作用降低其轉錄活性，抑制iNOS表達，降低TNF-α和IL-6水平，抑制神經炎癥已得到證實[37]，由此可見SIRT1可能通過神經炎癥參與PD進程。

4 展望

綜上，已證實的與PD相關的三種作用機制，即SIRT1-AMPK自噬作用減弱、氧化應激和神經炎癥均與SIRT1密切相關，通過SIRT1/AMPK和SIRT1/PGC-1α信號通路調節能量代謝、自噬作用、氧化應激及保護線粒體功能等多種途徑減緩或預防PD進程，且SIRT1相關制劑如白藜蘆醇已用于心血管疾病的治療[6]，提示臨床可將SIRT1相關研究成果應用于PD治療，早日做出重要突破，改善預后。

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R742.5

A

1002-3429(2017)09-0110-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.038

2017-05-09 修回時間：2017-06-16)

710032 西安，第四軍醫大學西京醫院急診科