改進的Leuckart-Wallach反應合成4,4-二甲基環己胺

楊 旭,張 翔,尹大力

(中國醫學科學院 北京協和醫學院藥物研究所，“活性物質發現與適藥化研究”北京市重點實驗室，北京 100050)

改進的Leuckart-Wallach反應合成4,4-二甲基環己胺

楊 旭,張 翔*,尹大力

(中國醫學科學院 北京協和醫學院藥物研究所，“活性物質發現與適藥化研究”北京市重點實驗室，北京 100050)

在綜述現有烷基取代環己胺合成方法的基礎上，以4,4-二甲基環己胺為例介紹一種優化改進的Leuckart-Wallach反應.優化后的反應以甲醇/氨水9∶1為溶劑體系，10%鈀/碳為催化劑，利用甲酸銨為氫源和氮源，一鍋法還原胺化4,4-二甲基環己酮得到4,4-二甲基環己胺，該方法產品收率和純度高，條件溫和，操作簡便，適用于工業化生產.

4,4-二甲基環己胺；甲醇/氨水；甲酸銨；還原胺化

烷基取代環己胺是常用的有機合成砌塊，同時也是醫藥工業中重要的合成原料，許多已上市或在研的藥物分子中均包含此類結構單元.例如，磺酰脲類抗糖尿病藥格列美脲(Glimepiride， 1)[1]、新型阿片類受體拮抗劑2和3[2]、諾華公司的兩個處于臨床前研究的抗TB候選藥物NITD-304和NITD-349[3]等(圖1).因此，開發適用于工業化生產的烷基取代環己胺的合成方法是很有必要的.

目前，常用的合成烷基取代環己胺的方法是烷基取代環己酮與鹽酸羥胺反應形成肟，然后利用還原劑如四氫鋁鋰[4]、蘭尼鎳[5]、無定形鎳粉和硼氫化鈉[6]等還原肟得到產物；或者烷基取代環己酮與苯甲醛反應形成亞胺，硼氫化鈉還原亞胺得到N-芐基取代的環己胺，然后再脫除芐基得到產物[7](圖2).但是兩種策略均存在顯著缺欠：路線(1)中四氫鋁鋰對水很敏感，且后處理時很容易形成膠狀物導致操作困難、產物收率低，而蘭尼鎳還原需高壓條件，經濟成本較高，存在安全隱患；……