不可不防：藥物相關神經毒性導致腦干損傷

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不可不防：藥物相關神經毒性導致腦干損傷

男，52歲。2年前因丙型肝炎肝硬化接受了肝臟移植，術后使用免疫抑制類藥物包括他克莫司、霉酚酸酯和潑尼松，用藥3個月后出現間歇性頭痛、復視(多為視線向下時出現)、步態不穩，無全身癥狀。查體：血壓136/73 mmHg，持續凝視可誘發水平眼震，四肢辨距不良，呈共濟失調步態，腱反射正常。由于既往創傷史，患者右下肢針刺覺和振動覺存在障礙。行MRI檢查示：雙側腦橋和腦橋臂廣泛高信號影(圖A)。查血紅細胞沉降率、C反應蛋白、血鈉、半乳甘露聚糖及1,3-b-D-葡聚糖均未見明顯異常，人類免疫缺陷病毒抗體、隱球菌均陰性。行腰椎穿刺腦脊液檢查示：總蛋白101 mg/dl，革蘭染色、細菌和真菌培養、EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、人皰疹病毒6型、JC病毒和寡克隆條帶均陰性。行胸部X線檢查、腦部PET掃描均未見異常?；谒四緦е律窠浂拘缘纳贁滴墨I報道，經治醫生不排除他克莫司導致腦干腦炎的可能，并將藥物改為環孢菌素。在患者住院期間，他克莫司的治療劑量為6.3～9.0 ng/ml。患者入院2周和6周各進行了一次MRI檢查，結果顯示腦干病變較前好轉(圖B、C)。6個月后隨訪，患者的神經系統檢查和MRI均未見明顯異常。

圖A 腦干損傷患者入院時MRI檢查 圖B 腦干損傷患者入院2周復查MRI 圖C 腦干損傷患者入院6周復查MRI

腦干腦炎的病因大致分為：①感染性：李斯特菌、腸道病毒或單純皰疹病毒感染等；②自身免疫性：多發性硬化、白塞病；③腫瘤和(或)副腫瘤性：與抗Yo抗體和抗Tr抗體相關的副腫瘤綜合征。其他罕見的病因包括JC病毒感染、CLIPPERS綜合征、淋巴瘤、亞急性硬化性全腦炎等。本例在尋找潛在病因時，經治醫生發現了他克莫司相關的腦干神經毒性的相關報道。他克莫司是抑制神經鈣蛋白磷酸酶活性和T淋巴細胞活化的免疫抑制劑，可引發一系列神經系統的不良反應，包括輕微頭痛、震顫，嚴重者可有癇性發作、皮質性失明和昏迷，且不良反應的發生與他克莫司劑量無相關性。

目前，他克莫司相關神經毒性的臨床表現已得到證實，關于其神經影像學檢查的相關報道仍罕見。在一項包括7例他克莫司神經毒性的研究中發現，4例累及枕葉，6例累及額葉和頂葉。他克莫司有導致頂葉和枕葉損傷的傾向，同時可伴有可逆性后部白質腦病綜合征的臨床表現。在一項納入了14例他克莫司相關神經毒性的前瞻性研究中發現，1例出現殼核出血，5例出現腦白質異常，8例未見明顯異常。以T2和FLAIR序列腦橋高信號為主要表現的他克莫司神經毒性患者，相關文獻只有5例報道，且臨床表現差異大。由于缺乏一致的臨床或影像學表現，他克莫司相關神經毒性的鑒別及診斷存在挑戰性，特別是當血清藥物水平未超過治療劑量時。

他克莫司導致神經毒性的可能機制包括延長藥物暴露后的細胞毒性水腫、直接內皮損傷引起血管收縮及藥物外排泵表達的抑制。他克莫司相關的神經毒性的神經病理學改變為脫髓鞘，在未發生梗死和脫髓鞘的情況下，則為內皮損傷與白質血管性水腫。相關尸檢結果表明，肝移植后腦橋中央髓鞘溶解的發生率高達17%。因此，部分學者認為腦橋受累是一種可逆性后部白質腦病綜合征，或中央腦橋髓鞘溶解的腦干型變體。

無論導致他克莫司神經毒性的具體作用機制是什么，對于臨床醫生而言，更重要的是在患者出現T2及FLAIR序列的腦橋高信號時，要考慮到他克莫司神經毒性導致腦干腦炎的可能。相關文獻報道，在97例腦干腦炎的觀察性研究中，發現31例病因最終未確定。因此，他克莫司相關的神經毒性在腦干腦炎的鑒別及診斷中是必不可少的，有助于臨床醫生早期減量，從而改善臨床和影像學表現。

信源：Chang G Y, Saadi A, Schmahmann J D. Pearls & Oy-sters: Tacrolimus neurotoxicity presenting as an isolated brainstem lesion[J].Neurology, 2016,87(13):1423.

來源：http://case.medlive.cn/neuro/case-article/show-124490_114.html

(責任編輯:劉潔 魏孟琳)