黏膜相關淋巴組織淋巴瘤診斷進展

林海月，王紅霞，陳 昊

·綜 述·

黏膜相關淋巴組織淋巴瘤診斷進展

林海月，王紅霞，陳 昊

黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是起源于生發中心后邊緣區記憶B細胞，常發生于黏膜獲得性淋巴組織的淋巴瘤。MALT淋巴瘤組織學形態多樣，缺乏特異性的免疫表型，診斷較困難，目前主要采用排除性的診斷方法。隨著分子病理學技術快速發展，鑒別診斷手段日益增多，如采用PCR技術檢測MALT淋巴瘤Ig基因重排，熒光原位雜交技術檢測MALT淋巴瘤中IgH基因斷裂以及t(11；18)(q21；q21)、t(1；14)(p22；q32)、t(14；18)(q32；q21)、t(3；14)(p14；q32)4種獨特的染色體改變等。該文對MALT淋巴瘤的病因學、臨床病理學特征、遺傳學特征等研究進展進行綜述，探討其對MALT淋巴瘤診斷及鑒別診斷、治療和預后判斷的臨床意義。

MALT淋巴瘤；Ig基因重排；體細胞超突變；抗體類別轉換；染色體易位；文獻綜述

黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤是起源于生發中心后邊緣區記憶B細胞的惰性淋巴瘤，常發生于黏膜獲得性淋巴組織，占B細胞性非霍奇金淋巴瘤的7%～8%[1]。由于MALT淋巴瘤組織學形態多樣，免疫表型缺乏特征性，病理診斷較困難。本文現對MALT淋巴瘤的病因學、臨床病理特征、遺傳學特征等進行綜述，分析其診斷以及鑒別診斷的新進展。

1 病因學

MALT淋巴瘤多發生在缺乏淋巴組織的結外部位，經慢性炎癥或自身免疫性疾病等易感因素刺激局部淋巴組織獲得性增生，進而惡性轉化發生瘤變[2]。大量研究證實，幽門螺旋桿菌、伯氏疏螺旋體、鸚鵡熱衣原體、空腸彎曲菌等病原體感染分別與胃、皮膚、眼附屬器MALT淋巴瘤及免疫增生性小腸疾病有關；慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病分別與甲狀腺、唾液腺的MALT淋巴瘤相關[1]。Cheuk等[3]報道5例眼附屬器MALT淋巴瘤，其中2例有IgG4相關硬化性淚腺炎病史，其余3例背景有IgG4陽性漿細胞浸潤，提示IgG4相關性疾病可能與MALT淋巴瘤的發生有關。

2 臨床病理特征

MALT淋巴瘤好發于成人，中位年齡61歲，男女比為1 ∶1.2，女性略占優勢[1]。MALT淋巴瘤可發生于任何結外部位，但以胃、肺、皮膚、眼附屬器、唾液腺、甲狀腺較常見，其中以胃MALT淋巴瘤發病率較高，約占MALT淋巴瘤的30%。胸腺、胰腺、軟組織、食管、乳腺、舌、扁桃體、膽囊、肝、泌尿生殖道、硬腦膜等部位較罕見[4-9]。MALT淋巴瘤的臨床表現缺乏特征性，主要與受累部位有關[10]。胃MALT淋巴瘤可以表現為納差、消瘦、腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血等癥狀，腸道MALT淋巴瘤可表現為逐漸加重的消瘦、腹痛、腸套疊等癥狀[11]。

MALT淋巴瘤主要由小B淋巴細胞構成，形態多樣，異質性明顯，主要由中心樣細胞、單核樣細胞、小淋巴細胞構成，3種細胞可以混合存在，亦可以某種細胞為主。小部分MALT淋巴瘤伴成熟或非典型漿細胞分化，但不引起高球蛋白血癥和本周尿蛋白等實驗室改變。早期腫瘤細胞圍繞濾泡邊緣區生長，但隨著腫瘤進展，腫瘤細胞可向反應性濾泡中心浸潤，形成濾泡植入或向濾泡間區浸潤擴散，腫瘤細胞浸潤上皮可形成典型的淋巴上皮病變。不同解剖學部位的MALT淋巴瘤具有一定的形態學差異：甲狀腺MALT淋巴瘤中，漿細胞分化明顯，但常為混合性的漿細胞，單克隆漿細胞常常出現在乳腺、上消化道、皮膚和唾液腺；破壞性的淋巴上皮病變最常見于唾液腺和甲狀腺，而乳腺、皮膚和眼附屬器常缺失或少見[1,12]；涎腺MALT淋巴瘤中淋巴上皮病變周圍可出現寬大的透明細胞環[13]；眼眶附屬器漿細胞數量少，包涵體(Dutcher小體)罕見[12]。對不同部位形態學特點的認識，有利于不同部位MALT淋巴瘤的診斷。

MALT淋巴瘤與其他小B細胞淋巴瘤的鑒別診斷難度不大，主要與反應性淋巴組織增生鑒別診斷困難。與其它小B細胞淋巴瘤的鑒別主要依靠組織學形態和免疫表型，如CD5陰性有利于排除多數套細胞淋巴瘤和小淋巴細胞淋巴瘤；Cyclin D1陰性有利于排除套細胞淋巴瘤；CD10、BCL-6均陰性有利于排除多數濾泡性淋巴瘤。CD43通常做為T細胞譜系的標記，其在粒細胞/單核細胞、自然殺傷細胞、漿細胞和活化B細胞的亞型中也可以正常表達，但靜止期的成熟B細胞通常不表達CD43，在某些情況下共表達CD43可以作為B細胞惡性腫瘤的診斷標記，Rawal等[12]報道結外邊緣區淋巴瘤中CD43共表達的陽性率為36%(36/100)，其中唾液腺、胃、上消化道陽性率較高，分別為67%、45%、43%，而眼附屬器、皮膚、軟組織、甲狀腺陽性率較低(17%～18%)。應用免疫組化檢測免疫球蛋白輕鏈限制性表達對于鑒別MALT淋巴瘤與反應性淋巴組織增生有一定的價值，但其陽性率低。孫志剛等[14]報道57例MALT淋巴瘤中輕鏈限制性陽性率為26.3%，聯合PCR檢測IgH重排和免疫組化檢測輕鏈限制性表達可以提高檢出陽性率。

3 遺傳學特征及其在MALT淋巴瘤診斷中的應用

遺傳學改變在MALT淋巴瘤的發病過程中起至關重要的作用，其遺傳學特征主要包括：(1)生發中心后成熟記憶B細胞發育相關的遺傳學特征：Ig基因重排、體細胞超突變、抗體類型轉換；(2)MALT淋巴瘤致病相關的遺傳學特征：有幾種獨特的染色體易位，不同的易位均可導致NF-κB的組成性激活、染色體非整倍體、癌基因激活和抑癌基因失活、抑癌基因表觀遺傳學改變等。

3.1MALT淋巴瘤發育相關的遺傳學特征

3.1.1Ig基因重排及其在MALT淋巴瘤診斷中的應用 檢測Ig基因重排是輔助診斷MALT淋巴瘤的重要分子病理手段。大多數B細胞性惡性淋巴瘤IgH基因重排發生在IgL基因重排前，且部分前體淋巴母細胞白血病和淋巴瘤未進行IgL基因重排，因而IgH成為檢測B細胞淋巴瘤克隆性重排的首選目標。目前，臨床最常使用PCR和FISH技術測定IgH基因重排來鑒別MALT淋巴瘤和反應性淋巴組織增生。

孫志剛等[14]應用PCR技術檢測MALT淋巴瘤中IgH基因單克隆性重排陽性率為61.4%。目前應用FISH檢測淋巴瘤多局限于外周血、骨髓涂片及淋巴結穿刺涂片來源的標本，近年逐漸擴展到石蠟包埋標本。上海市中美白血病協作課題組應用FISH檢測115例B細胞淋巴瘤的IgH基因單克隆重排，陽性率為47.4%[15]。另有學者研究提出聯合FISH和PCR-基因掃描技術檢測IgH基因重排可以使淋巴瘤分子診斷的陽性檢出率由61.5%提高到81.8%[16]。

3.1.2體細胞超突變、抗體類型轉換及其在MALT淋巴瘤診斷中的應用 在早期發育和基因重排中經歷突變的B細胞遭遇抗原刺激后，在生發中心快速增殖和成熟，在該過程中其IgV基因再次發生突變，獲得抗體親和力的成熟，稱為體細胞超突變[17]，是B細胞來源于生發中心的標記，對確定各種B細胞腫瘤的起源具有重要意義。Craig等[18]發現，11例IgVH單克隆鼠的胃MALT淋巴瘤中體細胞超突變陽性率為81.8%；7例IgVH單克隆人MALT淋巴瘤體細胞超突變陽性率為71.4%。經歷體細胞超突變的MALT淋巴瘤細胞具備多樣化的抗原結合力，這可能與多種細菌感染、多臟器自身免疫性疾病等病因均可刺激MALT淋巴瘤發生相關。

抗體類型轉換又稱同種型轉換，即B細胞接受抗原刺激后首先合成IgM和IgD，在某些因素影響下可轉變為合成IgG、IgA或IgE的B細胞。一直以來國內外對MALT淋巴瘤的單克隆性報道多集中在重鏈可變區和輕鏈限制性表達，而對重鏈恒定區的報道較少[17-21]。有研究表明，在MALT淋巴瘤細胞經歷體細胞超突變的同時，多數病例卻不經歷抗體類別轉換而穩定表達IgM蛋白，即MALT淋巴瘤出現IgM蛋白的限制性表達，但未發生抗體類型轉換[18,22]。Bende 等[23]檢測IgM、IgG、IgA、IgD、IgE蛋白在20例MALT淋巴瘤組織的表達，結果發現MALT淋巴瘤能夠檢測到80%的單種抗體限制性表達，其中12例IgM、3例IgA和1例IgG，抗體類別轉換率為25%。雖然上述報道MALT淋巴瘤的抗體類型轉換率高低不一，但有超半數檢測到單種Ig抗體的限制性表達。在MALT淋巴瘤組織檢測到單種Ig抗體限制性表達，是否可以提示其腫瘤的單克隆性質，還有待于大樣本研究進一步證實。

3.2MALT淋巴瘤致病相關的遺傳學特征及其在MALT淋巴瘤診斷中的應用MALT淋巴瘤常見染色體易位包括t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)、t(14;18)(q32; q21)、t(3;14) (p14;q32)[24]，分別形成API2-MALT1、BCL-10-IgH、IgH-MALT1、FOXP1-IgH融合基因，導致相應融合蛋白的異常表達，繼而通過NF-κB通路持續激活腫瘤細胞增殖活化，最終導致MALT淋巴瘤的發生、發展。這些染色體易位具有一定的部位傾向性，t(11;18)(q21;q21)常見于胃和肺，亦是最常見且往往是唯一的細胞遺傳學改變[24-25]。Wang等[26]應用FISH技術檢測胃MALT淋巴瘤中t(11;18)(q21;q21)陽性率為31%，黃榕芳等[27]的研究結果較之略低，陽性率為16. 7%；t(14;18)常見于眼附屬器、皮膚和唾液腺；t(1;14)比較少見，常發生于腸道；而t(3;14)往往發生在甲狀腺、眼附屬器和皮膚[28]。上述染色體易位還與MALT淋巴瘤診斷、治療及預后密切相關，MALT1蛋白異常表達可以用做染色體易位診斷的初步篩查[19]；胃MALT淋巴瘤中檢測到t(11;18), t(1;14)和t(14;18)(q32;q21)易位，提示抗HP治療可能無效；t(11;18) (q21;q21)和t(1;14) (p22;q32)染色體易位提示疾病處于進展期。其它少見遺傳學異常包括3、7、12、18非整倍體，染色體缺失，癌基因激活、抑癌基因失活，p16、p57、TNFAIP3抑癌基因甲基化等。最近有研究發現在37. 5%眼附屬器MALT淋巴瘤中存在染色體帶6q23.3-q24.1缺失，缺失片段6q23.3內A20基因為NF-κB活化通路的重要負調節因子，即A20基因缺失促進NF-κB通路持續活化，進而促進MALT淋巴瘤發生、發展[29]。

4 治療及預后

目前MALT淋巴瘤缺乏統一的治療準則，治療方法主要包括臨床觀察、針對細菌感染的抗生素療法、外科手術切除、放療、化療及免疫治療聯合的系統治療[5]，治療方法的選擇主要取決于原發器官和疾病的進展以及疾病的分期。MALT淋巴瘤預后良好，5年總生存率達90%，10年生存率75%～80%[30]。一般認為MALT淋巴瘤傾向于停留在原發部位，但是經常復發，具有全身播散的潛在可能性，并且可以向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化，起初慢性炎癥刺激的B細胞克隆性增生是抗原依賴性的，當B細胞進一步發生基因突變，瘤細胞獲得抗原非依賴性，此時的MALT淋巴瘤即能夠發生系統性播散。

5 問題與展望

MALT淋巴瘤作為一種惰性淋巴瘤，精確的病理診斷對臨床規范化治療及患者的預后具有重要意義，結合組織學特征和免疫表型易與其他小B細胞淋巴瘤鑒別，而與反應性淋巴組織增生的鑒別診斷常常需要借助分子病理學手段。目前相對較為常用的分子病理學手段有FISH檢測 t(11;18)(q21;q21)和PCR檢測Ig基因重排，前者檢出率低，較少應用；后者價格昂貴，且在基層醫院開展困難，制約其推廣。

綜上所述，MALT淋巴瘤的病因學、臨床病理特征、遺傳學特征均對MALT淋巴瘤的病理診斷有幫助，筆者認為在MALT淋巴瘤缺乏特異性免疫表型的背景下，分析MALT淋巴瘤遺傳學特征中的抗體類型轉換特點可能會開拓新的思路，值得廣大學者進一步深入研究。

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時間：2017-9-18 6:23 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170918.0623.015.html

R 733

A

1001-7399(2017)09-1010-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.09.015

接受日期：2017-07-24

徐州醫學院附屬連云港第一人民醫院病理科，連云港 222002

林海月，女，碩士研究生。E-mail： 1763854695@qq.com

陳 昊，男，碩士生導師，主任醫師，通訊作者。E-mail：whx_1984happy@126.com