腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2在肝臟及胃腸道腫瘤發生發展中的作用

孔 麗， 金 萌， 趙素賢

(河北醫科大學第三醫院 a.肝病科；b.中醫外科， 石家莊 050051)

腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2在肝臟及胃腸道腫瘤發生發展中的作用

孔 麗a， 金 萌b， 趙素賢a

(河北醫科大學第三醫院 a.肝病科；b.中醫外科， 石家莊 050051)

肝臟及胃腸道腫瘤是嚴重影響人類健康的惡性疾病，治療效果及預后差。腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2(TIPE2)可負性調控固有免疫和適應性免疫，具有維持免疫穩態的作用。近年來發現TIPE2可通過影響多條信號通路，在腫瘤的發生發展中發揮抑制作用。簡述了TIPE2的結構及功能，介紹了TIPE2對Ras、Ral、Rac等腫瘤相關信號通路及其下游分子的調控作用，并對TIPE2在肝臟及胃腸道腫瘤中的作用及相關信號通路、研究進展進行了總結。

肝腫瘤； 胃腫瘤； 腸腫瘤； 腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2； 綜述

腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2(tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8 like 2, TIPE2)對人體免疫平衡起著重要的調節作用[1]，TIPE2基因缺失或降低可引起機體免疫穩態失衡，發生嚴重的炎癥性疾病或自身免疫性疾病[1-5]。而炎癥和腫瘤之間存在著密切的聯系，TIPE2可以通過靶向Ras信號通路為炎癥和腫瘤之間提供分子橋梁[6]，此外TIPE2還可通過影響腫瘤發生發展的多條信號通路，在腫瘤的發生和發展中發揮重要作用。

1 TIPE2的結構及對免疫系統的調控

TIPE2是Sun等[1]在實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠神經組織中發現的，其在此小鼠模型中高表達，而在正常脊髓中缺失表達的基因。此基因定位于人類1號染色體(1q21.2～1q21.3)和小鼠3號染色體(3f1～3f3)上，其基因編碼的蛋白由184個氨基酸組成，具有與死亡效應結構域相類似的結構，但從拓撲學上，TIPE2與Caspase-8和c-FLIP等經典的死亡效應結構域成鏡像關系，提示TIPE2可能具有不同于其他死亡效應結構域蛋白的功能[7]。TIPE2主要表達于淋巴系和髓系的免疫細胞，尤其是在T淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞中高表達[1]。TIPE2可負性調控炎癥反應，同時也是TLR和TCR信號通路的負性調節因子，TIPE2基因缺失可使JNK、p38和核因子-κB(NF-κB)等多條信號通路活性增強[1]。此外TIPE2蛋白還可與Caspase-8結合，抑制轉錄因子AP-1和NF-κB的活化，并且促進Fas誘導的凋亡，維持免疫內環境穩定[1]。近期研究[8]發現，TIPE2蛋白還可表達于樹突狀細胞(DC)和CD4+CD25+調節性T淋巴細胞(Treg)的細胞漿中，抑制DC成熟及功能[8]，還可通過調控CTLA-4、Foxp3的表達來維持和增強Treg的免疫抑制活性[9]，參與機體免疫負性調控。此外在固有免疫系統抵御微生物感染中TIPE2亦發揮重要作用，TIPE2可通過PI3K-Rac信號通路調控針對RNA的固有免疫應答[10]，TIPE2蛋白可與Rac GTP酶C末端的CAAX基序結合[11]，負性調節Rac的膜定位、活化以及下游信號分子的傳導，負性調控免疫細胞的吞噬功能和氧化迸發作用，進而影響固有免疫系統，消除病原微生物的感染。

與小鼠的TIPE2表達不同[12]，人TIPE2除了表達于免疫細胞外，還廣泛表達于肝細胞、神經元細胞、軟骨細胞，以及食管和子宮頸鱗狀上皮細胞，輸尿管和膀胱移行上皮細胞，胃、結腸和闌尾腺性細胞等非免疫細胞[13]，在某些具有分泌功能的上皮源性腫瘤細胞系如肝癌細胞(HepG2)、卵巢腺癌細胞、膀胱移行癌細胞等亦有不同程度的表達[12]，說明TIPE2除了對炎癥及免疫功能具有調節作用外可能還具有其他生物學作用。近期研究[14]發現，TIPE2過表達可抑制血管生成，應用特異性的siRNA沉默視網膜色素細胞的TIPE2表達后，可增加細胞內血管內皮生長因子的表達。TIPE2還可影響腫瘤相關巨噬細胞功能，腫瘤相關巨噬細胞上TIPE2高表達的皮膚鱗狀細胞癌患者5年生存率較差[15]。近年來多個研究[16-17]發現TIPE2過表達可抑制腫瘤細胞AKT磷酸化，上調Caspase-3、Caspase -9、Bax等促凋亡蛋白，下調Bcl-2、Bcl-xl等抗凋亡蛋白，這些結果提示TIPE2具有抑癌基因的特征，在腫瘤發病中可能發揮重要作用。

2 TIPE2對Ras信號通路的調控作用

Ras是重要的癌基因，主要通過下游的PI3K、Raf1和Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子(RalGDS)行使其功能[18]。RalGDS是H-Ras和R-Ras的結合蛋白，是小GTP酶RalA和RalB的鳥嘌呤核苷酸置換因子(RalGEFs)，RalGDS與RGL、RLF、RGL2和RGL3等組成了RalGDS家族蛋白，這些蛋白的C末端都含有Ras相互作用結構域(RID)，可以直接與活化的Ras結合，誘導細胞增殖、遷移和轉化，在腫瘤形成中發揮重要作用[19-21]。TIPE2是原癌基因Ras的抑制因子，Gus-Brautbar等[6]發現TIPE2蛋白可以與活化的Ras競爭性的與RalGDS家族蛋白RGL的C末端的RID結合，從而阻斷Ras/RGL復合物形成，繼而通過阻斷下游Ras-RGL-Ral GTP酶和Ras-RGL-PDKl-AKT途徑[22]，對細胞的生長和遷移發揮抑制作用。

實驗[6]表明在293T細胞或Raw264.7巨噬細胞中過表達TIPE2基因可降低細胞內Ral GTP酶水平和F-肌動蛋白總水平及聚合率，而TIPE2缺陷的巨噬細胞或TIPE2-/-脾細胞內活化的Ral水平明顯增高，F-肌動蛋白聚合率較野生型細胞明顯增強，說明TIPE2可抑制Ral水平及Ral調控的肌動蛋白的聚合作用[23-24]。此外，TIPE2還可抑制Ral調控的Exocyst復合物裝配過程和穩定性[6]。Exocyst復合物中Sec5和Exo84是目前較為確定的Ral的效應分子[23-25]，TIPE2主要對Sec5和Exo84亞復合體具有調控作用，在TIPE2-/-脾細胞和骨髓源性巨噬細胞中Exo84/Sec5亞復合體水平明顯高于野生型細胞，提示TIPE2基因缺失可促進Ral調控的Exocyst復合物的裝配。而在293T細胞中過表達TIPE2基因，Exo84/Sec5亞復合體明顯減少，致使Exocyst復合物結構不穩定，從而影響了囊泡的運輸和分泌等細胞的重要功能。除上述作用外，TIPE2還可抑制細胞遷移[6]，TIPE2-/-巨噬細胞傷口愈合實驗較野生型細胞明顯加快。以上結果表明TIPE2可通過抑制Ral活性，抑制Exocyst復合物裝配，從而影響細胞的運動、分泌和遷移，在腫瘤的發生和發展中可發揮抑制作用。

3 TIPE2在肝臟腫瘤中的變化及相關信號通路

肝細胞癌(HCC)是常見的人類惡性腫瘤，易發生侵襲和轉移，預后極差。近期研究發現TIPE2在抑制肝癌發生和侵襲中發揮重要作用。

Rac蛋白是Rho家族小GTP酶的重要成員，是調節肌動蛋白重組和板狀偽足形成的主要效應分子，在肝臟、結腸、胰腺等多種人類腫瘤中Rac1表達明顯增高，并與腫瘤的侵襲轉移密切相關。

Cao等[26]發現BEL-7402、HepG2、SMMC-7721和HCC LM3肝癌細胞系均具有高表達Rac1的特性，并且Rac1高表達與肝癌細胞侵襲能力較強密切相關。轉染TIPE2表達質粒后可明顯抑制肝癌細胞的增殖及侵襲能力，而應用Rac1抑制劑NSC23766或siRNA沉默Rac1后則可以消除TIPE2表達質粒對肝癌細胞侵襲和遷徙的抑制效果，證實TIPE2是通過Rac1通路來發揮抑制肝癌細胞增殖的效果。此外TIPE2還可通過Rac1通路降低BEL-7402和HepG2肝癌細胞內F-肌動蛋白的聚合作用，抑制Rac1下游的基質金屬蛋白酶(MMP)9、uPA蛋白和mRNA表達[26]，最終達到抑制肝癌細胞轉移和侵襲的效果。以上結果說明TIPE2可通過調控Rac1通路及下游的靶分子，進而影響肝癌細胞的侵襲，在肝癌轉移及復發中發揮抑制作用，但其具體靶位是否與免疫細胞相似[11]尚需進一步研究證實。

Gus-Brautbar等[6]發現肝癌組織中TIPE2蛋白表達明顯低于癌周組織，甚至有20%的肝癌組織中TIPE2蛋白表達缺失，并且TIPE2低表達與肝癌細胞血管侵襲或轉移密切相關，TNM分期在Ⅲ～Ⅳ期的肝癌患者TIPE2蛋白表達缺失率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者[26]，提示TIPE2蛋白表達降低或缺失與肝癌的侵襲和轉移有關， TIPE2具有抑制肝癌形成及侵襲作用。Cao等[26]將HCC LM3肝癌細胞注射到裸鼠背部皮下組織，于第10天荷瘤成功后分別在腫瘤體內注射TIPE2表達質粒或空質粒，結果顯示TIPE2質粒治療組裸鼠皮下腫瘤生長速度顯著減緩，而且腫瘤重量、體積及血清AFP水平均低于空質粒組，說明TIPE2能夠抑制裸鼠皮下腫瘤的生長。進一步對TIPE2質粒治療裸鼠肝臟原位移植瘤的效果進行了觀察，亦得出相同的結果，更為顯著的是TIPE2質粒治療組腫瘤細胞呈高分化狀態，并且肺部和腹腔局部轉移明顯少于空質粒組。這些結果說明TIPE2在體內和體外均有明顯抑制肝癌生長和侵襲作用。

免疫微環境在肝癌的侵襲轉移過程中發揮重要作用，TNFα可通過上調ERK、NF-κB通路誘導MMPs的表達，最終導致腫瘤細胞的侵襲和遷移能力的增加[27]。作者應用脂多糖刺激HepG2肝癌細胞可促進HepG2細胞分泌TNFα，并使MMP-13/MMP-3表達和細胞遷移增加，其機制可能與TNFα誘導ERK1/2信號通路活性增強和NF-κB活化有關。如將TIPE2轉染進HepG2細胞中使其過表達TIPE2，可有效消除脂多糖誘導的TNFα的分泌并消除TNFα誘導的MMP-13/MMP-3上調、細胞遷移及ERK1/2-NF-κB活化的效果，降低炎癥因子TNFα對肝癌細胞HepG2遷移能力的增強作用。

總之，上述結果說明TIPE2能通過抑制ERK1/2和NF-κB活化，從而抑制TNFα誘導的HCC侵襲。TIPE2還可通過負性調控Rac1通路，抑制下游的效應分子MMP-9及uPA等分子，從而抑制肝癌細胞的生長及侵襲，TIPE2作為Rac1內源性的抑制分子，可能成為肝癌治療的潛在靶點。

4 TIPE2在胃腸道腫瘤中的變化及相關信號通路

胃癌是常見的消化系惡性腫瘤[28-29]，研究[28]顯示，胃癌組織中TIPE2表達較癌周組織減少，而且正常胃組織、淺表性胃炎和胃癌組織內TIPE2 mRNA表達水平逐漸減少，胃癌組織中表達缺失。同樣從正常胃黏膜到淺表性胃炎、萎縮性胃炎、不典型增生及胃癌組織中TIPE2蛋白表達亦是同樣降低的趨勢，在癌組織中檢測不到TIPE2蛋白表達[28-29]，說明TIPE2表達水平與胃炎到胃癌的進展呈負相關，提示TIPE2可阻斷胃癌的發生和發展。

為了闡明TIPE2抑制胃癌的機制，Peng等[28]將pRK5-tipe2表達質粒和對照質粒pRK5-Mock轉染AGS胃癌細胞系，結果顯示TIPE2質粒轉染組細胞增殖能力明顯受到抑制，且伴隨著TIPE2表達，細胞周期停滯，S期細胞比例明顯降低，細胞停留在G1期，證實TIPE2可能是通過抑制胃癌細胞進入S期而發揮抑制細胞增殖作用。應用基因芯片技術對TIPE2轉染的AGS細胞內多種基因表達分析顯示，干擾素調節因子(interferon regulatory factor,IRF)4表達明顯上調，而且TIPE2可正向調節IRF4表達。如果應用siRNA敲除IRF4基因后，過表達TIPE2質粒的AGS細胞克隆形成明顯增多，表明TIPE2通過IRF4來發揮抑制細胞增殖的作用。作者又分別應用多種信號通路特異性抑制劑處理轉染TIPE2質粒的AGS細胞，結果顯示AP-1和NF-κB特異性抑制劑姜黃素和Bay11-7082處理的細胞IRF4蛋白表達水平明顯降低，證實TIPE2可能通過調控NF-κB信號通路實現對IRF4的調節作用。Zhao等[29]發現TIPE2能上調AGS細胞N-ras表達，上調p21CIPI/WAFl/p27/p53信號通路從而阻斷細胞周期進展，并可通過抑制Bcl-2等分子促進腫瘤細胞凋亡。作者認為TIPE2過表達后可上調N-ras表達，N-ras上調細胞周期相關分子，從而抑制胃癌細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡。

Zhu等[30]和Wu等[31]亦對TIPE2與胃癌的關系進行了深入研究，證實TIPE2 mRNA在正常人胃黏膜上皮GES-1細胞系中高表達，而在AGS、HGC-27和SGC-7901胃癌細胞系中表達缺失，轉染TIPE2質粒的AGS和HGC-27細胞增殖能力受到抑制，細胞凋亡增加。同時發現TIPE2表達質粒治療可明顯抑制AGS細胞裸鼠皮下種植腫瘤生長，而且AGS細胞內Bax，cleaved Caspase-3、9表達上調，Bcl-XL、p-PKB/AKT和p-ERK1/2表達下調，說明TIPE2可以活化凋亡通路并抑制AKT和ERK1/2信號通路最終抑制胃癌細胞生長[30]。研究[31]顯示過表達TIPE2質粒的AGS細胞傷口愈合實驗及侵襲小鼠實驗明顯受到抑制，其機制可能與轉染TIPE2表達質粒可減少AGS胃癌細胞內pAKT、pGSK3β 和β-catenin總水平及細胞核內β-catenin水平有關，說明TIPE2可通過抑制AKT信號通路，增強GSK3β活性使β-catenin降解，減少β-catenin 核易位，繼而減少下游靶基因的活化，阻斷細胞周期進程等，減少細胞的增殖及惡化。以上結果提示TIPE2可以通過調控多條信號轉導通路抑制胃癌細胞的生長侵襲，是胃癌治療的潛在靶點。

與上述結果不同，楊廷廷等[32]發現結腸癌組織、癌旁組織、結腸腺瘤性息肉組織中，TIPE2 mRNA陽性率分別為73.1%(38/52)、16.7%(5/30)、44.4%(8/18)，且結腸癌組織中TIPE2高表達與淋巴結轉移和臨床分期差相關，提示TIPE2在結腸癌中可能發揮促癌基因的特性。另有研究者[33-34]亦證實結腸癌患者TIPE2表達升高，并通過免疫組化和siRNA干擾技術，證實TIPR2通過與Caspase-8結合抑制TLR4炎癥通路而參與結腸癌的發展過程。TIPE2在結腸腫瘤中的不同結果提示，在不同的腫瘤中TIPE2發揮的作用及機制可能不同，還有很多未發現的信號通路及作用機制存在，尚需進行深入的研究。

5 展望

綜上所述，TIPE2是固有免疫和適應性免疫的負性調節分子，在多種炎癥性及自身免疫性疾病、感染性疾病中發揮重要作用。在腫瘤性疾病中，TIPE2可通過作用于Ras、Ral、Rac1、Akt、Wnt等多條信號通路及下游分子，抑制腫瘤細胞的增殖、促進腫瘤細胞凋亡，在肝癌和胃癌的發生發展及侵襲中發揮抑制作用。但TIPE2具體調控的基因以及具體分子機制尚不十分清楚，而且TIPE2在結腸腫瘤中可能發揮著不同的作用，因此對TIPE2的深入研究有助于闡明TIPE2在腫瘤性疾病發病機制中的作用及分子通路，為肝臟及胃腸道腫瘤的治療提供新的靶點和治療策略。

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引證本文：KONG L, JIN M, ZHAO SX. Role of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2 in development and progression of liver and gastrointestinal tumors[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 175-179. (in Chinese) 孔麗， 金萌， 趙素賢. 腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣分子2在肝臟及胃腸道腫瘤發生發展中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 175-179.

(本文編輯：林 姣)

Role of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2 in development and progression of liver and gastrointestinal tumors

KONGLi,JINMeng,ZHAOSuxian.

(DepartmentofHepatology,TheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China)

Liver and gastrointestinal tumors greatly threaten human health and have poor therapeutic outcomes and prognosis. Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2 (TIPE2) can negatively regulate innate immunity and adaptive immunity and maintain immune homeostasis. Recent studies have found that TIPE2 can affect various signaling pathways and thus exerts an inhibitory effect on the development and progression of tumors. This article briefly introduces the structure and function of TIPE2 and its regulatory effect on tumor-related signaling pathways such as Ras, Ral, and Rac and downstream molecules, as well as the role of TIPE2 in liver and gastrointestinal tumors, related signaling pathways, and research advances.

liver neoplasms; stomach neoplasms; intestinal neoplasms; tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.041

2016-06-16；

2016-09-20。

河北省科技廳課題(2015043467)；河北省衛生廳課題(ZL20140032)

孔麗(1963-)，女，教授，主任醫師，碩士研究生導師，主要從事肝臟腫瘤的基礎和臨床研究。

R735.7; R735.2; R735.3

A

1001-5256(2017)01-0175-05