PIVKA-Ⅱ在肝細胞癌診斷及預后判斷中的作用

李俊利， 尚 佳， 寧會彬， 郭恩恩， 何 佳

(鄭州大學人民醫院， 鄭州 450000)

綜述

PIVKA-Ⅱ在肝細胞癌診斷及預后判斷中的作用

李俊利， 尚 佳， 寧會彬， 郭恩恩， 何 佳

(鄭州大學人民醫院， 鄭州 450000)

腫瘤標志物早期診斷對肝細胞癌(HCC)患者長期生存預后非常重要。闡述了血清異常凝血酶原維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白(PIVKA-Ⅱ)在HCC早期診斷、預后評估和復發預測中的價值，發現其敏感度和特異度較高，與AFP聯合能明顯提高HCC的早期診斷率。認為動態檢測PIVKA-Ⅱ水平變化能夠較好地協助臨床正確評價HCC的發生、發展、浸潤轉移和復發，可以作為HCC預后的一個重要指標。

癌， 肝細胞； PIVKA-Ⅱ； 綜述

原發性肝癌是全世界最常見的消化道惡性腫瘤之一，占癌癥致死病因的第3位[1]。其中肝細胞癌(HCC)占所有原發性肝癌的85%～90%[2]。本病起初癥狀不明顯，不易被發現卻發展極為迅速，很多患者發現時常常已是晚期，治療效果很不理想[3]。早期診斷對HCC治療方案的選擇及其長期生存預后十分重要，但是HCC的診斷主要依賴于影像學檢查和肝活組織病理檢查等方法，不易普查，為肝癌的早期診斷和篩查帶來了困難。因此，以血清學檢測為基礎的診斷方法在早期腫瘤的檢測中扮演著越來越重要的角色。

目前，臨床上用于肝癌診斷的腫瘤標志物主要有AFP、AFP小扁豆凝集素活性部分(AFP-L3)[4-5]、 α-L-巖藻糖苷酶、IL-6和IL-10以及一些糖類抗原，其中AFP是最常用的檢測方法。AFP被認為是HCC診斷和預后判斷的首選血清學標志物。但長期的臨床實踐表明，AFP的特異度和敏感性都不盡人意，其檢出陽性率為60%～70%，但仍有三分之一的HCC患者AFP檢查結果為陰性[6-7]，<3 cm的小肝癌尤為常見， 而且AFP水平的升高還常出現在許多慢性肝炎、急重性肝炎、肝硬化以及其他腫瘤患者中[8]。因此，尋找新的血清學腫瘤標志物對于早期診斷HCC具有重要意義。

1 維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonistⅡ，PIVKA-Ⅱ)

血清異常凝血酶原 PIVKA-Ⅱ是一種特異度較強及敏感度較高的腫瘤標志物，最初于1984年由Liebman通過放射免疫法用PIVKA-Ⅱ的多克隆抗體(MU-3)測定了HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平。目前多采用電化學發光免疫分析測定血清 MU-3的含量，間接反映PIVKA-Ⅱ的水平，從此PIVKA-Ⅱ作為血清學腫瘤標志物得到了廣泛研究。PIVKA-Ⅱ產生機制可能與患者肝臟維生素K缺乏導致的代謝異常有關，凝血酶原是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子，當維生素充足時，凝血酶原前體結構中氨基末端附近的GIa區的10個谷氨酸在相關酶類作用下全部轉化生成γ-羧基谷氨酸，成為正常的凝血酶原，而當體內維生素K不足、存在維生素K拮抗劑或無法利用時，這些殘端的谷氨酸不能完全羧化為γ-羧基谷氨酸，進而形成異常的凝血酶原，即PIVKA-Ⅱ。患有HCC時，由于癌細胞對凝血酶原前體的合成發生異常，凝血酶原前體羧化不足，從而生成大量的PIVKA-Ⅱ。在國外，尤其是日本，PIVKA-Ⅱ已被應用于臨床并得到認可很多年，近幾年來，歐美國家也逐漸開始應用，但在我國還未廣泛應用于臨床。但是除了HCC以外的其他疾病或病理狀態時, PIVKA-Ⅱ也會呈高水平, 因此必須注意區分。Kang等[9]研究結果顯示酒精性肝病患者和PIVKA-Ⅱ升高有明顯相關性，單變量分析顯示Child-Pugh評分會影響PIVKA-Ⅱ水平的高低，而多變量分析顯示酒精性肝病和應用抗生素是獨立相關因素;另外服用維生素K拮抗劑華法令的患者、梗阻性黃疸患者， 均會引起PIVKA-Ⅱ水平的升高 ，在篩查HCC時均應該注意這些因素的影響。

2 PIVKA-Ⅱ在HCC早期診斷中的價值

HCC的主要病因有HBV感染、HCV感染、自身免疫性肝病、非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝等，在我國主要以乙型肝炎為主。Truong等[10]發現由乙型肝炎引起的HCC組的PIVKA-Ⅱ水平明顯高于乙型肝炎的其他良性疾病組，但日本以丙型肝炎患者為多[11]，丙型肝炎所致的HCC其PIVKA-Ⅱ水平較AFP陽性率有增高的趨勢，這表明PIVKA-Ⅱ具有對丙型肝炎所引起的腫瘤標志物的特異性，值得進一步研究。日本肝癌研究會第11次全國原發性肝癌跟蹤調查報告顯示，在6609例HCC患者中，PIVKA-Ⅱ>100 mAU/ml者占50.8%；隨后的一次調查報告顯示，3688例HCC患者中PIVKA-Ⅱ>100 mAU/ml者占49%，>60 mAU/ml者占56%。日本第2次研討會提供的研究文獻顯示 ：最大直徑≤20 mm的196例HCC患者中，0.062 5 Au/ml以上者有53例(27%)，0.1 Au/ml以上者有32例(16.3%)，PIVKA-Ⅱ水平較低者占多數。

PIVKA-Ⅱ的敏感度和特異度均高于AFP[10,12]。Poté等[13]將法國43例肝硬化患者作為對照組，85例HCC患者作為試驗組，在HCC早期，以42 mAU/ml作為截斷值，PIVKA-Ⅱ的敏感度和特異度分別為77%和82%，而AFP在截斷值為5.5 ng/ml時其敏感度和特異度分別為61%和50%，表明PIVKA-Ⅱ對HCC的早期診斷價值優于AFP，但還需大樣本研究證實。Viggiani等[14]研究結果顯示，PIVKA-Ⅱ在截斷值為70 mAU/ml時HCC和肝臟良性疾病的陽性率分別為70%和5%，而AFP在HCC和良性肝病的陽性率分別為55%和47%。朱宇等[15]對136例治療前的HCC患者、56例肝炎患者和136例健康者血清樣本分別進行了PIVKA-Ⅱ和AFP的檢測，研究結果顯示HCC患者血清中的 PIVKA-Ⅱ和AFP濃度均顯著高于健康者和慢性肝炎患者；而且當血清PIVKA-Ⅱ以臨界值25.5 mAU/ml 檢測肝癌時，其敏感度為84.6%，特異度為90.6% ，除此之外，PIVKA-Ⅱ檢測HCC的敏感度顯著優于AFP(84.6% vs 69.9%，P=0.004)。血清PIVKA-Ⅱ受試者工作特征曲線的分析結果進一步證明，診斷HCC的曲線下面積為0.936，AFP診斷HCC的曲線下面積為0.848，PIVKA-Ⅱ對HCC的診斷能力明顯優于AFP。林鶯鶯等[16]的研究結果顯示AFP陰性HCC患者PIVKA-Ⅱ的敏感度達92%，高于Mita等[17]的研究結果(69%)，但陳小紅等[18]的研究結果顯示AFP陰性HCC患者PIVKA-Ⅱ的敏感度僅為46.2%，故關于PIVKA-Ⅱ對AFP陰性HCC患者的診斷敏感度有待更多的研究去證實。

臨床上PIVKA-Ⅱ聯合AFP可明顯提高HCC的診斷率[19-20]。在臨床工作中，可以將PIVKA-Ⅱ和其他腫瘤標志物聯合，以提高其敏感度和特異度[4]。Lim等[12]對361例有肝硬化的HCC患者和276肝硬化患者進行研究，結果表明將AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP-L3(AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的截斷值分別為20 ng/ml、40 mAU/ml、5%)聯合檢測HCC患者的敏感度和特異度分別為87%和60.1%，進一步分析受試者工作特征曲線結果顯示AFP、PIVKA-Ⅱ和AFP-L3的曲線下面積分別為76.5%、82.3%和75.5%。以上研究結果表明PIVKA-Ⅱ對于HCC的早期診斷價值優于AFP，而且聯合AFP和AFP-L3檢測均比單一檢測有明顯優勢。此外，Cui等[21]通過對120例HCC患者進行研究發現，PIVKA-Ⅱ、AFP和γ谷氨酰轉肽酶同功酶Ⅱ(GGT-Ⅱ)[22]聯合檢測HCC的敏感度為87.5%，比單獨用PIVKA-Ⅱ檢測提高了34.2%。因此，采用多種腫瘤標志物檢測HCC均比單一檢測PIVKA-Ⅱ有優勢,在臨床工作中可聯合多種腫瘤標志物檢測以提高HCC早期診斷率。

3 PIVKA-Ⅱ應用于HCC的病情評估

HCC患者常根據腫瘤大小來評估患者病情，血清PIVKA-Ⅱ水平可以反映腫瘤直徑大小[23]。林鶯鶯等[16]研究結果表明，PIVKA-Ⅱ表達敏感度在不同腫塊大小和數量的HCC患者中差異有統計學意義(P<0.05)，而在不同年齡、性別、發現HCC途徑、表面抗原狀態、合并肝硬化情況、門靜脈瘤栓及轉移情況以及AFP水平的患者中其表達敏感度差異無統計學意義。Lok等[24]的研究結果亦顯示，AFP水平與不同腫瘤直徑(<3 cm，3～5 cm和>5 cm)的HCC無明顯相關性，但是會隨著腫瘤直徑增大而升高，PIVKA-Ⅱ表達敏感度在不同腫塊大小和數量的HCC患者中差異有統計學意義，而AFP水平在有無淋巴結轉移、有無脾腫大和門靜脈血栓形成的HCC患者中無明顯變化，但PIVKA-Ⅱ的平均水平在有這些因素發生的患者中均會相對升高。Zakhary等[25]的研究結果也表明，PIVKA-Ⅱ可以評估有無門靜脈血栓形成以及在區分HCC的不同分期方面有著重要意義。這些發現均表明PIVKA-Ⅱ水平的高低預示著HCC的生物學特性，對于臨床工作有一定的指導意義。

早期HCC的治療多以手術配合化療，HCC直徑<2 cm時預后較好[25]，PIVKA-Ⅱ是肝切除、射頻消融[26-28]等治療后的臨床復發及生存預測因子，而且較高的PIVKA-Ⅱ水平[29-30]是獨立的相對危險因素，PIVKA-Ⅱ與腫瘤大小、有無血管侵犯及門靜脈轉移有關[5]，但AFP并沒有相關表現。Kang等[29 ]根據AFP截斷值(400 ng/ml) 和PIVKA-Ⅱ 截斷值(100 mAU/ml)將1477例HCC患者分為4組，PIVKA-Ⅱ和AFP水平均較低的HCC患者有較好的臨床生物學特征，比如腫瘤尺寸小、數目少、肝功能較好，而且生存預后也比PIVKA-Ⅱ和AFP水平高的患者好。Takahashi等[30]也證實了低Alb水平(<3.5 g/dl)、高PIVKA-Ⅱ水平(≥100 mAU/ml)、多結節是死亡的獨立危險因素。

多項相關研究結果發現血清PIVKA-Ⅱ水平還可作為HCC術后復發的指標，高PIVKA-Ⅱ水平是HCC復發的危險因素之一。Nanashima等[31]進行的單變量和多變量分析結果與較高的AFP水平相比，PIVKA-Ⅱ水平>400 mAU/ml時，HCC切除術后復發率較高，生存率也很差。Takahashi等[30]選取了176例Child-Pugh A級做了射頻消融術的患者，隨訪40.5個月，研究結果表明PIVKA-Ⅱ≥100 mAU/ml 的患者5年累積生存率明顯低于PIVKA-Ⅱ≤100 mAU/ml的患者(58.0% vs 84.0%)，5年內的復發率明顯高于PIVKA-Ⅱ<100 mAU/ml的患者 (12.1% vs 16.9% )。Kim等[32]對180例小肝癌患者進行回歸性分析發現，術前PIVKA-Ⅱ≥200 mAU/ml和ALP≥80 U/L成為HCC復發的前2個獨立危險因素；而且研究人員通過多元回歸分析指出，PIVKA-Ⅱ≥200 mAU/ml在HCC復發中為首要危險因素，其比值比值為3.265(P=0.024)。多項研究[33-34]結果顯示，較高水平的PIVKA-Ⅱ患者治療后腫瘤復發率高，而且有微血管侵入和多發腫瘤的患者其PIVKA-Ⅱ和AFP水平也相對高于其他患者。

4 小結

綜上所述，臨床腫瘤標志物對HCC的診斷具有一定的價值，但對于慢性肝病、肝硬化的鑒別診斷，以及HCC的預后評估仍有自身的缺陷，PIVKA-Ⅱ作為一種新型腫瘤標志物，提高了HCC的診斷性，同時，PIVKA-Ⅱ水平的高低在評估HCC的發生、發展、浸潤轉移和復發等方面有著明顯的優勢。由于PIVKA-Ⅱ檢測方法較為成熟，技術要求簡單，故可在臨床廣泛推廣。

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引證本文：LI JL, SHANG J, NING HB, et al. Role of serum abnormal prothrombin protein induced by vitamin K absence or antagonist-II in development and progression of hepatocellular carcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 171-174. (in Chinese) 李俊利， 尚佳， 寧會彬， 等. PIVKA-Ⅱ在肝細胞癌診斷及預后判斷中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 171-174.

(本文編輯：葛 俊)

Role of serum abnormal prothrombin protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ in development and progression of hepatocellular carcinoma

LIJunli,SHANGJia,NINGHuibin,etal.

(ThePeople′sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,China)

Early diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) using tumor markers is very important for long-term survival. This article elaborates on the value and high sensitivity and specificity of protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ (PIVKA-Ⅱ) in the early diagnosis, prognostic evaluation, and recurrence prediction of HCC. Its combination with alpha-fetoprotein can significantly increase the early diagnostic rate of HCC. It is pointed out that dynamic measurement of PIVKA-Ⅱ level can assist the correct evaluation of the development, progression, invasion/metastasis, and recurrence of HCC and can be used as an important marker for the prognosis of HCC.

carcinoma， hepatocellular； protein induced by vitamin K absence or antagonist Ⅱ； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.040

2016-08-22；

2016-09-20。

河南省科技廳基礎與前沿技術研究項目(142300410372)

李俊利(1989-)，女，主要從事原發性肝癌的基礎和臨床研究。

尚佳，電子信箱：Shangjia666@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)01-0171-04