鈣調神經磷酸酶1基因亞型4的調節器在肝細胞癌中表達下調并通過抑制NFAT1核轉位而阻止癌細胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉移

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鈣調神經磷酸酶1基因亞型4的調節器在肝細胞癌中表達下調并通過抑制NFAT1核轉位而阻止癌細胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉移

【據《Gastroenterology》2017年9月報道】題：鈣調神經磷酸酶1基因亞型4的調節器在肝細胞癌中表達下調并通過抑制NFAT1核轉位而阻止癌細胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉移(作者Jin HJ等)

根據流行病學統計數據分析，唐氏綜合征患者在許多種實體瘤中的罹患風險較低，促使科學家在人類21號染色體上(HSA21)進行腫瘤抑制基因搜索研究。該研究主要目的是確定和探討HSA21上的腫瘤抑制基因在肝細胞癌(HCC)中的潛在機制。

來自上海仁濟醫院和東方肝膽外科醫院的研究者通過對多組肝癌臨床樣本進行高通量篩選，鑒定發現人類21號染色體上的特異基因——鈣調神經磷酸酶1基因亞型4的調節器(RCAN1.4)在肝癌中顯著表達下調，且與肝癌患者的不良預后相關。研究發現，與癌旁肝組織相比，RCAN1.4在HCC組織中mRNA和蛋白水平均明顯減少。而且mRNA水平的下降與腫瘤晚期、較低分化、較大體積，以及血管侵犯顯著相關。Kaplan-Meier生存分析顯示，與腫瘤RCAN1.4 mRNA高表達的HCC患者相比，腫瘤RCAN1.4 mRNA低表達的患者有更短的總體生存時間和復發時間。同時發現，與對照肝癌細胞相比，過表達RCAN1.4能顯著抑制肝癌細胞的增殖、遷移和侵襲活性，且過表達RCAN1.4肝癌細胞形成更小的腫瘤，伴隨更少的腫瘤轉移和血管形成。機制研究表明，在肝癌細胞中，RCAN1.4通過抑制鈣調磷酸酶活性并阻斷NFAT1核轉位來降低胰島素樣生長因子1(IGF1)和血管內皮生長因子A(VEGFA)的表達，進而達到其抑制肝癌細胞惡性活性的效果。通過核抽提實驗研究還發現，鈣調磷酸酶抑制劑環孢菌素A能顯著降低肝癌細胞的NFAT1核表達量，且體內實驗表明，對敲減RCAN1.4的人源性肝癌異種移植瘤鼠模型有較好的抗腫瘤療效。研究者通過進行亞硫酸氫鈉焦磷酸測序、甲基化特異性PCR分析及CpG島甲基化分析，發現肝癌細胞在RCAN1.4的5’調控區有一個高甲基化CpG島，從而降低其表達。

本項研究表明，RCAN1.4在肝細胞癌中表達下調，且與肝癌患者的不良預后相關，通過抑制鈣調磷酸酶活性并阻斷NFAT1核轉位而阻止癌細胞增殖、遷移和侵襲活性以及原位瘤的轉移與血管形成，鈣調磷酸酶抑制劑環孢菌素A可能會對 RCAN1.4低表達的HCC患者有一定抗腫瘤活性。

(解放軍第三一三醫院 周騰飛 報道)