肝線粒體DNA/Toll樣受體9/microRNA-223形成負反饋環以限制小鼠中性粒細胞過度活化及對乙酰氨基酚肝毒性

肝線粒體DNA/Toll樣受體9/microRNA-223形成負反饋環以限制小鼠中性粒細胞過度活化及對乙酰氨基酚肝毒性

【據《Hepatology》2017年7月報道】題：肝線粒體DNA/Toll樣受體9/microRNA-223形成負反饋環以限制小鼠中性粒細胞過度活化及對乙酰氨基酚肝毒性(作者He Y等)

對乙酰氨基酚(APAP)過量是全球急性肝衰竭的主要原因。除APAP誘導的直接肝毒性外，受損肝細胞釋放的線粒體DNA(mtDNA)通過Toll樣受體(TLR)9的結合激活嗜中性粒細胞，可進一步加重肝損傷。

來自安徽醫科大學藥學院的He等研究證明mtDNA/TLR9亦可通過誘導microRNA-223(miR-223)激活一個負反饋途徑，從而限制嗜中性粒細胞過度活化和肝損傷。miR-223是嗜中性粒細胞中表達最豐富的miRNA。小鼠注射APAP后，嗜中性粒細胞中miR-223高度升高。miR-223的異常表達加劇了APAP誘導的肝嗜中性粒細胞浸潤、氧化應激和損傷，并增強了TLR9配體介導的嗜中性粒細胞中促炎介質的活化。在miR-223敲除小鼠中，敲除細胞間黏附分子1改善了APAP誘導的嗜中性粒細胞浸潤和肝損傷。體外實驗表明，敲除miR-223的嗜中性粒細胞在TLR9激動劑介導下更易于表達炎癥介質和核因子κB(NF-κB)信號轉導相關基因，miR-223過表達相應效應則減弱。此外，通過注射TLR9抑制劑或敲除TLR9基因來抑制TLR9信號可顯著抑制APAP注射后小鼠嗜中性粒細胞中miR-223的表達。激活TLR9可上調miR-223的機制在于激活TLR9增強了NF-κB與miR-223啟動子的結合，而miR-223通過靶向IκB激酶α來減弱TLR9/NF-κB介導的炎癥。

上調miR-223在終止急性嗜中性粒細胞反應中起關鍵作用，是治療APAP誘導的肝衰竭的靶點。

(吉林大學第一醫院肝膽胰內科 吳瑞紅 報道)