慢性HBV感染者免疫耐受期自然轉歸相關影響因素的研究進展

高紅艷， 劉 娜， 李春霞， 盧榮增， 徐光華

(延安大學附屬醫院 感染病科， 陜西 延安 716000)

慢性HBV感染者免疫耐受期自然轉歸相關影響因素的研究進展

高紅艷， 劉 娜， 李春霞， 盧榮增， 徐光華

(延安大學附屬醫院 感染病科， 陜西 延安 716000)

在慢性HBV感染自然史中，免疫耐受期是疾病發展的早期階段，對疾病的監測及治療起決定性作用。國內外最新慢性乙型肝炎指南對于免疫耐受期患者一致建議是定期隨訪，不予抗病毒治療。雖然處于慢性HBV者感染免疫耐受期的患者預后一般是良好的，但也有進展為肝硬化、肝細胞癌以及肝功能失代償等終末期肝病的風險。通過對影響慢性HBV感染者免疫耐受期的自然轉歸相關因素進行論述，為盡早幫助臨床判斷該期患者的病情趨勢，確定啟動抗病毒治療的最佳時機及個體化管理提供理論依據。

肝炎病毒， 乙型； 免疫耐受； 預后； 綜述

慢性HBV感染自然史過程復雜，嬰幼兒期感染 HBV 的自然史分為4個階段: 免疫耐受期、免疫清除期、低(非) 復制期和再活動期[1]。這是一個動態的轉歸過程，并不是所有患者均經歷以上各期，各期也不是連續不變的。免疫耐受期處于自然史的最早階段，更好地了解這一階段的自然轉歸，也是抗HBV的第一步。目前國內外最新慢性乙型肝炎(CHB)指南如我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版) 》[1]、世界衛生組織[2]、亞太肝病學會[3]、美國肝病學會[4]以及歐洲肝病學會[5]指南中，免疫耐受期患者的管理均不推薦抗病毒治療，建議定期隨訪。在嬰幼兒時期感染HBV的患者，一般要經歷長達數十年的免疫耐受期，僅5%可自發清除HBV[6]，大部分患者則要經歷常年定期的臨床監測，把握其從免疫耐受階段過渡到免疫清除期或其他階段的抗病毒治療時機。在出生時或兒童期感染的患者，從免疫耐受過渡到免疫清除階段的平均年齡為30歲[7]。

目前國內外指南對于免疫耐受期的診斷標準基本相似，但略有不同。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]中的免疫耐受期定義為：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA水平高，ALT正常，肝組織無明顯異常或輕度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進展。國外一些學者[8]建議免疫耐受期定義為：HBeAg陽性，ALT水平持續正常，HBV DNA>2×107IU/ml，肝穿刺活組織檢查顯示輕微的組織學變化。HBV DNA、血清 HBsAg、HBeAg與ALT已被公認與CHB的臨床轉歸密切相關[9]，對以上指標的動態監測對于預測慢性HBV感染者免疫耐受期的臨床轉歸具有重要意義。HBV DNA水平、ALT水平和HBeAg狀態是進展為肝硬化的最重要的決定因素[10]，其中HBV DNA水平(>2000 IU/ml)、HBeAg狀態和肝硬化是肝細胞癌風險的關鍵預測因子[11]。成人的HBV DNA水平>2000 IU/ml已被證實與肝硬化和肝癌的發病率逐漸升高有關。日本的一項研究[12]發現高水平的HBV DNA、HBsAg水平與早期感染慢性化可能相關。而肝組織病理學檢查是反映肝臟病變最直接的指標。本文主要從HBeAg血清學轉換、ALT、HBV DNA、肝組織病理學等實驗室指標對慢性HBV感染免疫耐受期自然轉歸的影響進行綜述，幫助臨床判斷該期患者的病情趨勢，為確定啟動抗病毒治療的最佳時機及個體化管理提供理論基礎。

1 HBeAg 血清學轉換與免疫耐受期自然轉歸的關系

HBeAg血清學轉換的定義是HBeAg的消失伴有抗-HBe出現，往往與臨床緩解和轉型為不活動的肝臟疾病有關[13]。HBeAg血清學轉換前可能是一個長期的過程，并有可能最終過渡到HBsAg消失的理想的非活動攜帶狀態。自發的HBeAg血清學轉換通常發生在90%以上<40歲的HBsAg陽性患者中[14]，但處于免疫耐受期的患者以每年10%～15%的速度失去免疫耐受，并且進展為免疫清除期經常面臨著疾病進展[7]。多種因素影響HBeAg血清學轉換，包括年齡、基因型以及發現病毒復制時的年齡。年齡<40歲、ALT升高、HBV 基因A型和B型患者HBeAg血清學轉換發生情況較高[15]。Chu等[16]通過隨訪240例HBeAg陽性患者發現HBeAg血清學轉換的平均年齡為(31.3±7)歲，且從免疫耐受期進展為肝硬化的發生率為5%。圍產期感染HBV的亞洲人有一個較長的免疫耐受期，且HBeAg血清學轉換率低。處于免疫耐受期的不同群體的病程可持續10～40年，自發和治療誘導的HBeAg血清學轉換發生情況(每年5%)都是少見的[3]。來自香港的隊列研究[17]發現，441例46～55歲年齡段的HBeAg陽性患者經過隨訪后約15%仍是HBeAg陽性，352例36～45歲年齡段的HBeAg陽性患者經過隨訪約20%仍是HBeAg陽性。由此可見，HBeAg血清學轉換率與年齡有一定關系。

HBeAg血清學轉換與HBV基因型有一定的關系。有研究[18]發現B基因型患者比C基因型患者發生HBeAg血清轉換約早10年。多因素分析顯示ALT高水平、年齡>30歲、B基因型是自發的HBeAg血清學轉換的獨立影響因素。還有學者[9]報道D基因型與晚期血清學轉換有關；相反，A基因型與早期血清學轉換有關。C基因型還與血清學轉換時的肝損傷程度有關[19]。與B基因型患者相比，C基因型患者HBeAg血清學轉換可能會延遲，HBV復制活躍期會更長。正是由于這些不利的特點，C基因型患者更容易進展為晚期肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌[20]。

在CHB患者中，HBeAg血清學轉換意味著臨床好轉，肝病進入靜止期，肝纖維化減輕，肝硬化、肝細胞癌的發生率降低[21]。

2 ALT與免疫耐受期自然轉歸的關系

動態監測血清ALT水平對于慢性HBV感染者免疫耐受期的隨訪及啟動抗病毒治療是十分重要的。據報道[22]，血清ALT水平在正常范圍內的高值與一般人群的肝臟相關疾病死亡率的風險顯著相關。目前對于免疫耐受期ALT水平的正常范圍仍有爭議。美國肝病學會指南[5]免疫耐受狀態的診斷標準中ALT水平正常值定義為：男性≤30 U/L，女性≤19 U/L，而不是當地實驗室的正常值。亞太肝病學會指南[3]則將ALT水平界定為40 U/L。ALT水平的變化可預測疾病進展。ALT水平正常的HBeAg陽性者更有可能發生顯著的肝組織學病變[23-24]。而ALT水平持續正?；蜉p度異常的患者也會發生嚴重的肝組織學改變[25]。有研究[26]報道，73 例ALT持續正常的HBeAg陽性患者，有40%發生了顯著肝纖維化。另外臨床醫生應警惕評估和監測處于免疫耐受期的老年HBeAg陽性者，尤其是那些ALT水平高于正常或輕度升高或間歇升高的患者[27]。處于免疫耐受期的患者應動態監測ALT水平，必要時結合肝臟病理學進一步明確肝臟病變程度有助于準確評估病情進展。

3 HBV DNA與免疫耐受期自然轉歸的關系

在慢性HBV感染自然史的背景下，血清HBV DNA水平獨立于ALT水平、HBV基因型和HBeAg狀態，與肝硬化和肝細胞癌的發生緊密相關[10]。一項超過3000例的隊列研究[10]發現，HBV DNA是慢性HBV感染者肝硬化發生發展最有力的預測因素。一些大規模的前瞻性隊列研究[28-30]發現，持續正常的血清ALT水平和HBV DNA≤20 000 IU/ml與較低水平的肝臟炎癥壞死和肝纖維化有關。而與HBV DNA水平<2000 IU/ml相比， HBV DNA閾值為200 000 IU/ml與明顯的肝組織疾病有顯著的相關性。但閾值范圍2000～20 000 IU/ml和20 000～200 000 IU/ml之間與嚴重肝纖維化沒有顯著的相關性[30]。有研究[31]發現基線血清HBV DNA>104拷貝/ml和HBV DNA>106拷貝/ml的患者發生肝硬化的相對風險分別為2.3[95%可信區間(95%CI)：1.6～3.5]和9.3(95%CI：6.5～13.1)。這些數據表明，持續高水平的HBV復制增加了肝硬化的風險，但高血清HBV DNA水平在年輕(<30歲)HBV感染者單一時間點的預后意義還不清楚。持續高載量的HBV DNA，患者不易發生HBeAg血清學轉換，且進展為終末期肝病如肝硬化、肝細胞癌以及肝功能失代償的可能性更大。

4 肝組織病理學與免疫耐受期自然轉歸的關系

肝組織病理學檢查目前仍然是確定自然史階段、監測疾病進展以及評估肝臟嚴重活動度和纖維化病變程度的金標準。有學者[32]研究發現，未行肝活組織檢查增加了HBeAg陽性慢性 HBV感染者免疫狀態的誤判率，因此在條件允許的情況下，應積極行肝組織病理學檢查明確病變程度。處于免疫耐受期的慢性HBV感染者病情基本穩定，預后一般良好，但也可能進展為肝硬化、肝細胞癌以及肝功能失代償等終末期肝病。來自臺灣的一項研究[16]通過隨訪240例免疫耐受期的患者(平均年齡27.6歲)，發現只有5%進展為肝硬化，隨訪了10.5年沒有肝癌的發生。來自香港的配對肝活組織檢查研究[24]顯示，57例處于免疫耐受期的成人在初始肝活組織檢查時很少或沒有肝組織學纖維化(中位纖維化Ishak分期1)，超過5年纖維化進展率亦非常低。處于免疫耐受期的患者ALT水平持續正常和HBV DNA高水平的部分患者有顯著的肝臟炎癥壞死和(或)肝纖維化等肝組織病理學異常，且明顯的肝組織病理學異常發生率可能隨著年齡逐漸增加。所以目前建議30歲以上的慢性HBV感染者免疫耐受期應積極行肝組織病理檢查以明確肝臟炎癥及纖維化程度[33]。有學者[34-36]對處于免疫耐受期的慢性HBV感染者進行肝組織病理學檢查發現，并非所有患者一直處于免疫耐受期階段，其中部分患者發生了肝纖維化進展。Wong等[37]研究發現74例免疫耐受期的患者在超過42個月的隨訪中，肝纖維化進展率為4.2%。因此，在臨床上應建議免疫耐受期的患者積極隨訪，監測病情進展，必要時行肝組織病理學檢查明確肝臟病變。

5 小結

建立系統的臨床參數評估框架是實現慢性HBV感染者個體化診治的基礎，而目前國內外指南中對于免疫耐受期的各個參數(HBsAg、HBeAg、ALT、HBV DNA等)均無明確的標準。在慢性HBV感染自然史中，處于免疫耐受期的患者在臨床上屬于觀察的對象，可以發生HBeAg血清學轉換進入免疫清除期，也可以進展為肝硬化、肝癌及肝功能失代償等終末期肝病。因此，建議免疫耐受期患者每3～6個月進行血常規、生化、病毒學、AFP、B 超和無創肝纖維化等檢查[1]，必要時行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，應及時啟動治療。根據HBeAg血清學轉換、ALT、HBV DNA、肝組織病理學等變化規律預測免疫耐受期自然轉歸，一方面對臨床醫師評估免疫耐受期患者的病情進展有更好的指導意義，對啟動抗病毒治療的最佳時間提供理論依據；另一方面根據相關預測因素為慢性HBV感染者免疫耐受期的精準診療和規范化管理提供科學依據。如何通過免疫耐受期的臨床參數構建來預測免疫耐受期自然轉歸仍需大量的隨訪研究。

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引證本文：GAO HY, LIU N, LI CX, et al. Research advances in influencing factors for natural prognosis of patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1572-1575. (in Chinese) 高紅艷， 劉娜， 李春霞， 等. 慢性HBV感染者免疫耐受期自然轉歸相關影響因素的研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(8): 1572-1575.

(本文編輯：朱 晶)

Research advances in influencing factors for natural prognosis of patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase

GAOHongyan,LIUNa,LIChunxia,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,AffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Yan′an,Shaanxi716000,China)

In the natural history of chronic HBV infection, immune tolerance phase is the early stage of disease progression and plays a decisive role in disease monitoring and treatment. The latest CHB guidelines in China and foreign countries recommend regular follow-up for patients in immune tolerance phase, instead of antiviral therapy. Although patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase tend to have a good prognosis, they may also have the risk of progression to end-stage liver diseases such as liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and liver function decompensation. This article elaborates on the influencing factors for natural prognosis of patients with chronic HBV infection in immune tolerance phase and provides a theoretical basis for clinical judgment of patient′s conditions, determination of the most appropriate timing for the initiation of antiviral therapy, and individualized management.

hepatitis B virus； immune tolerance； prognosis; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.035

2017-03-13；

2017-04-12。

延安市惠民計劃(2014HM-09)

高紅艷(1989-)，女，主要從事慢性肝病防治研究。

徐光華，電子信箱：yaxugh@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1572-04