精準醫學背景下肝癌的治療策略

梁賓勇 黃志勇 陳孝平

·專家筆談·

精準醫學背景下肝癌的治療策略

梁賓勇 黃志勇 陳孝平

肝細胞癌； 精準醫學； 治療

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，高居我國腫瘤死亡率的第3位。近二十年來，盡管肝癌的診療水平明顯提高，但總體療效的改善卻不盡人意。手術切除率低、術后復發和轉移以及無有效藥物治療手段等是阻礙進一步提高療效的瓶頸。

隨著人類基因組的初步解讀和大數據分析工具的出現，精準醫學(precision medicine)的理念應運而生。精準醫學的概念在2011年11月發表的《邁向精準醫學—構建生物醫學研究的知識網絡和新的疾病分類法》一文中首次被提出。2015年1月美國總統奧巴馬在國情咨文中宣布啟動精準醫學計劃，隨后中國也成立了國家精準醫學戰略專家委員會，啟動中國精準醫學項目。自此，精準醫學研究的帷幕全面拉開，生物醫學已逐步邁入精準醫學時代。精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念和醫療模式，其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確亞分類，最終實現針對特定亞群患者制定個體化的疾病預防和治療方案，提高疾病診治與預防的效益。

需要指出的是，精準醫學與傳統的個體化醫療(personalized medicine)非常相似，但不盡相同。個體化醫療強調疾病的異質性及患者個體差異，其診療方案是通過個體化的獨特設計來實施，注重患者個體的最佳診療需求。精準醫學強調通過整合疾患者群的臨床特征及生物學特征，采取最有效的檢測分析方法，將疾病劃分成更精細的疾病亞型，在臨床整體及分子生物學水平上為疾病亞型人群制定更精確的診療方案，注重新的疾病亞型人群的最佳診療需求。與個體化醫療比較，精準醫學更重視疾病的深度特征和藥物的高度精準性。通過推動精準醫學計劃，實現治愈惡性腫瘤的理想，是科學家們的美好愿望。肝癌是一種臨床特征和致瘤機制高度異質性的疾病，基于當前的醫學水平，尚無法真正做到“精”和“準”。因此，精準醫學可以成為努力的目標和方向，但并非立即就能全部實現。傳統的外科手術切除仍然是根治肝癌的唯一可能方法，以手術切除為主的個體化醫療仍然在肝癌的治療中占有重要地位。在精準醫學理念的指導下，如何根據患者的一般身體狀況、肝病背景、腫瘤分期等將患者進行精確臨床亞分類，并為其制定個體化的治療策略，實現肝癌治療的精準化，仍然值得研究。

一、重視肝硬化及門靜脈高壓癥對肝癌外科治療決策的影響

在我國，肝癌合并肝硬化和門靜脈高壓癥者十分常見。肝硬化的嚴重程度與肝儲備功能下降程度密切相關。肝癌合并肝硬化患者的手術風險依然較高，有研究報道，肝硬化患者行肝切除術后肝功能衰竭的發生率高達5.0%～10.0%。因此，術前除了對殘余肝體積(如CT容積分析法)、肝儲備功能的靜態(如Child-Pugh分級)和動態(如15分鐘吲哚氰綠滯留率試驗)評估以外，對肝硬化嚴重程度的評估也非常重要。我們研究發現，肝硬化嚴重程度是影響肝癌術后并發癥、術后復發及遠期療效的重要因素。我們利用食管胃底靜脈曲張程度、門靜脈寬度、脾臟厚度和血小板計數共4個參數建立了預測肝硬化嚴重程度的模型，通過該模型可準確預測肝硬化的嚴重程度，從而為治療方法選擇、肝切除范圍提供參考。肝癌合并門靜脈高壓癥的患者病情多較復雜，常出現嚴重的食管胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病、脾功能亢進和凝血功能障礙等，既往曾被視為手術治療的禁忌。近年來，隨著術前支持、肝儲備功能評估、手術技術和圍手術期監護的全面進步，外科醫師在手術切除肝癌的同時也可對門靜脈高壓癥進行處理，以達到預防上消化道出血、減少致死性并發癥的目的。我們對肝癌切除聯合脾切除治療肝癌合并門靜脈高壓癥的安全性及療效進行了回顧研究，研究對象為肝癌合并脾功能亢進，但尚未發生上消化道出血，且肝功能為ChildA/B級的患者。結果顯示，與行單純肝癌切除的患者比較，肝癌切除聯合脾切除患者能獲得相似的5年總體生存率，且不增加術后并發癥的發生率。總之，門靜脈高壓癥并非肝切除的禁忌證，但需對患者的肝儲備功能、肝硬化嚴重程度及肝切除范圍進行更嚴格的評估，同時要兼顧門靜脈高壓癥的手術處理。

二、小肝癌的治療選擇：切除、消融、還是肝移植

1996年肝移植米蘭標準將小肝癌定義為單發腫瘤直徑≤5 cm或腫瘤個數≤3個，腫瘤直徑≤3 cm，且不伴血管侵犯。近年來，隨著對肝癌高危人群篩查的普及，小肝癌的比例逐年提高。目前肝切除、肝移植和局部消融都可作為小肝癌的一線治療方法，如何根據患者的具體情況選擇最佳的治療方法，對提高小肝癌的治療效果顯得尤為重要。我國約有85%的肝癌患者合并肝硬化，肝移植在治療腫瘤的同時移除了伴有硬化的病肝，可以有效降低術后腫瘤復發率，提高總體生存率；但由于供肝缺乏及經濟因素，肝切除仍然是我國當前最主要的肝癌根治性治療方法。對符合米蘭標準、肝功能Child A級的肝硬化患者，首選肝切除還是肝移植，目前仍存在較大的爭議。我們研究發現，肝硬化的嚴重程度是影響肝切除療效的重要因素之一。對于小肝癌，無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化患者肝切除術后的5年無瘤和總體生存率與肝移植療效比較無明顯差異，而伴有中重度肝硬化患者的肝切除術后的5年無瘤和總體生存率卻顯著低于肝移植。因此，對無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化、肝功能Child A級的小肝癌患者，可考慮首選肝切除，然而，對伴有中重度肝硬化、腫瘤符合米蘭標準的患者，即使肝功能Child A級，也應首選肝移植。肝癌的局部消融治療包括物理消融(射頻、微波、激光、冷凍等)和化學消融(無水酒精注射等)，其中射頻消融(RFA)和微波固化是應用最多的局部治療方法。對于小肝癌，首選RFA還是手術切除一直存在爭論。多個臨床研究顯示，對直徑≤3 cm的肝癌，RFA療效與手術切除相近；對直徑3～5 cm的肝癌，多數研究顯示RFA療效不及手術切除。在臨床實踐中，對小肝癌治療手段的選擇，應視患者的具體情況(包括肝儲備功能及肝硬化嚴重程度、腫瘤大小、腫瘤位置及毗鄰結構等)而定。對肝功能Child B/C級的患者可首選肝移植；對肝功能Child A級患者，如果患者伴有中重度肝硬化，可首選肝移植；對無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化的患者，應首選肝切除。若腫瘤直徑≤3 cm，局部消融也可作為一種根治性治療方法，可根據腫瘤所在的部位進行取舍，中央型小肝癌優先選擇局部消融，外周型小肝癌優先選擇手術切除或腹腔鏡下RFA。

三、大肝癌、多發肝癌及肝癌合并門靜脈癌栓的治療選擇

大肝癌是指直徑>5 cm的腫瘤，直徑>10 cm者則為巨大肝癌。既往認為，腫瘤的直徑越大，血管侵犯、肝內轉移的發生率越高，其惡性程度越高，預后越差。現有證據表明，并非所有的大肝癌都是侵襲性強、惡性程度高的腫瘤，肝癌預后與腫瘤的生物學特性息息相關，而腫瘤直徑不再是手術預后的決定性因素，手術切除仍是大肝癌的首選治療方法。我院2102例大肝癌治療結果顯示，手術切除者1、3和5年總體生存率分別為71.2%、58.8%和38.7%，療效明顯優于肝動脈化療栓塞(TACE)等其他治療方法。對單發的大肝癌甚至巨大肝癌，只要肝儲備功能良好及余肝體積足夠，手術切除作為一線治療方法已得到廣泛認可。對巨大肝癌，特別是對伴有肝硬化者，應盡量減少對正常肝組織的切除，以降低術后肝功能衰竭的發生風險。對估計余肝功能無法代償、不宜行一期切除的患者，可先行TACE治療，待腫瘤體積縮小后再行手術切除。至于ALPPS二步法肝切除治療肝癌，由于其遠期療效不確定，而且患者在短期內需接受兩次手術，并發癥發生率高，須持謹慎態度。

越來越多的研究表明，對可切除的多發大肝癌，手術切除的療效明顯優于TACE。符合以下條件可考慮手術切除：癌腫局限在半肝或3個肝葉范圍之內，可以整塊切除；或癌腫雖分布于雙側肝臟，一側主瘤可完整切除，另一側小腫瘤可行楔形切除或局部消融治療。

門靜脈癌栓是肝癌患者最重要的不良預后因素，對部分選擇的病例，手術切除腫瘤同時行癌栓取出術是安全有效的。我們曾報道了438例肝癌合并門靜脈主干或主支內癌栓行手術治療的患者，行肝切除加癌栓取出術治療患者的術后3年和5年生存率分別16%和11.8%，此療效明顯優于其他非手術治療。

四、不可手術切除肝癌的分子靶向治療

對無法手術切除特別是伴有肝外轉移的肝癌患者，有效的治療方法很少。近年來，隨著肝癌發生發展的多個信號通路和分子靶點的研究深入，以及一系列分子靶向藥物的研發和臨床應用，肝癌的分子靶向治療越來越受到重視。索拉非尼是第一個被多個國家批準用于治療肝癌的分子靶向藥物，具有抑制腫瘤細胞增殖及抗腫瘤新生血管生成的雙重作用。由于肝癌的異質性高，單一分子靶向藥物的療效有限，多藥或多種治療手段聯合可能改善預后。目前主要的聯合方式包括分子靶向藥物間的聯合(如厄洛替尼和貝伐單抗)、分子靶向藥物聯合化療(如索拉菲尼和多柔比星)和靶向藥物如索拉菲尼聯合TACE等。聯合治療有助于延長晚期肝癌患者的生存期，但其療效仍相當有限。近年來，已有100項以上的分子靶向藥物的Ⅰ～Ⅳ期臨床研究正在全球開展，包括多靶點靶向藥物(如索拉非尼、舒尼替尼等)、抗EGFR藥物(如厄羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗等)、抗VEGF藥物(如貝伐單抗等)以及抑制mTOR通路藥物(如雷帕霉素)等。然而，當前分子靶向治療模式并非對所有肝癌患者有效，其機制的復雜性、腫瘤的高度異質性可能是臨床療效較低的原因之一。因此，繼續尋找肝癌的潛在治療靶點，研發新的分子靶向治療藥物，同時篩選敏感人群，實現個體化精準治療，是進一步提高肝癌療效的關鍵所在。

綜上所述，精準醫學模式的出現為提高肝癌療效帶來了無限可能。貫徹精準醫學的理念，在基因組、蛋白質組學等各種生物標志物及大數據分析方法的指導下，為不同患者制定個體化的精準治療策略，并將外科治療與其他治療方法進行精準組合，是實現肝癌精準治療的重要手段。因此，有必要加強肝癌的基礎研究，深入探索肝癌不同階段的不同生物學機制，以發現新的治療靶點，為肝癌綜合治療提供新的理論依據，這是進一步提高肝癌療效的希望所在。

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.001

430030 武漢，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院肝臟外科中心

陳孝平，Email：chenxp@medmail.con.cn

2017-01-03)