核苷和核苷酸類藥物抗HBV療效的影響因素研究進展

王麗麗， 梁躍東

(貴州醫科大學， 貴陽 550004)

綜述

核苷和核苷酸類藥物抗HBV療效的影響因素研究進展

王麗麗， 梁躍東

(貴州醫科大學， 貴陽 550004)

核苷和核苷酸類藥物(NAs)作為一線抗病毒藥物在臨床上廣泛使用。近年來大量的臨床觀察發現一些患者難以達到滿意的治療終點。介紹了慢性乙型肝炎的抗病毒指征及隨訪，主要總結了基線特征、HBV基因型、HBV突變耐藥、患者服藥依從性、是否合并其他疾病或病毒感染、血清維生素D水平幾個方面對NAs抗病毒療效的影響，表明把握恰當的抗病毒時機，治療前對患者進行相關知識教育，治療過程中定期隨訪，及時發現合并癥及耐藥情況有助于提高NAs的抗病毒療效，延緩肝病的發展進程。

肝炎病毒， 乙型； 核苷類； 核苷酸類； 綜述

據世界衛生組織報道，全球大于20億人口曾感染HBV，其中3.5億人口為慢性HBV感染，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。HBV持續感染是乙型肝炎慢性化的主要因素，研究表明核苷和核苷酸類藥物(nucleoside analogs,NAs)可以直接抑制病毒復制，減輕肝細胞炎癥壞死及纖維化，延緩和減少肝硬化、HCC及其并發癥的發生率，為慢性乙型肝炎(CHB)的治療帶來突破性進展。隨著NAs的長期使用，不少患者在治療過程中出現HBV DNA反彈、肝功能異常等病毒應答不佳現象，現就影響NAs抗病毒療效的因素做相關綜述。

1 NAs抗病毒治療標準

抗病毒的適應證主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度[2-4]，同時需要結合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素決定是否啟動抗病毒治療。對HBeAg陽性患者，發現ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發生自發性HBeAg 血清學轉換，且ALT持續升高，再考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件[3,5-7]：(1)HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥ 20 000 IU/ml；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000 IU/ml；(2)ALT水平：對持續HBV DNA陽性、達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，疾病進展風險較大，可考慮給予抗病毒治療：①存在明顯的肝臟炎癥(2級以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級以上；②ALT持續處于1～2倍正常值上限(ULN)，特別是年齡>30歲者，建議行肝活組織檢查或無創性檢查，若肝臟有明顯炎癥或纖維化則給予抗病毒治療；③ALT持續正常(每3個月檢查1次)，年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創性檢查，若有明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。④存在肝硬化的客觀依據時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。開始治療前應排除其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意服用降酶藥物后ALT暫時性正常。

2 NAs抗病毒療效評估

對于CHB的治療最理想的治療終點為HBeAg陽性與HBeAg陰性的患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學轉換。雖然就目前的醫學水平難以達到滿意的治療終點，但經NAs治療后大部分患者可以取得基本的治療終點，即抗病毒期間長期維持病毒學應答(HBV DNA檢測不到)，治療隨訪過程中可發現治療應答不佳、部分病毒應答或病毒學突破現象的存在，即接受NAs治療依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA 較基線下降幅度>2 log10IU/ml，但仍可以檢測到；或NAs治療過程中依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA比治療中最低點上升一個log值，或一度轉陰后又轉為陽性，并在一個月后以相同試劑重復檢測加以確定，可有或無ALT升高[8]。對于出現治療應答不佳、部分病毒學應答或病毒學突破的患者應及時查找影響抗病毒應答的因素。

3 NAs抗病毒療效的影響因素

有效抑制HBV復制可改善肝臟炎癥、纖維化程度，延緩和減少肝硬化、HCC及其并發癥的發生率，提高患者生存質量，延長患者壽命。因此了解影響NAs抗病毒療效的相關因素，提高NAs抗病毒療效至關重要。

3.1 基線特征 抗病毒治療的適應證主要根據血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度，大量的臨床觀察發現，基線HBV DNA和基線ALT水平同時也是影響HBeAg陽性CHB患者HBeAg抗原血清學轉換的重要因素。俞立飛等[9]對97例患者以基線HBsAg水平高低分組研究發現，服用拉米夫定48周時基線HBsAg≤1500 IU/ml的患者有更高的HBeAg陰轉率和血清學轉換率，此研究結果與Li等[10]報道的基線HBsAg水平較低的患者在接受替比夫定治療52周后有較好應答的結論基本一致。Tsai等[11]對97例初治使用替比夫定的HBeAg陽性CHB患者治療1年后觀察發現，基線ALT>200 U/L是HBeAg血清轉換的獨立預測因子，19例基線ALT>5×ULN患者出現HBeAg血清學轉換。Zhu等[12]對初治使用替比夫定治療的71例HBeAg陽性患者的觀察認為較低的 HBV DNA 水平和較高的ALT基線值治療52周有較好的應答反應。因此，了解基線HBV DNA、血清ALT、血清HBsAg水平，選擇恰當的抗病毒治療時機，在一定程度上可以提高HBeAg血清學轉換率，提高NAs的抗病毒治療效果。

3.2 HBV基因型 根據HBV基因序列的差異目前可將其分為A-J 10種基因型[13]，目前較多學者認為HBV基因型影響干擾素抗病毒療效，然而HBV基因型是否影響NAs抗病毒療效尚存在爭議[14]。楊麗敏等[15]通過對514例慢性HBV感染者進行分組研究發現，接受拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定抗病毒治療，基因B型患者ALT復常率、HBV DNA陰轉率和HBeAg血清學轉換率均高于基因C型及B、C混合感染者，提示接受NAs治療的CHB患者，其抗病毒療效在不同基因型患者間存在差異。Yang等[16]通過對1424例CHB患者研究發現，接受拉米夫定抗病毒治療的患者中，基因C型較基因B型更容易發生YMDD突變，而YMDD突變增加了肝癌的發生風險，提示不同基因型因為發生突變率不同而影響了NAs的治療效果及疾病進展。Huang等[17]通過對廣西壯族CHB患者的研究發現，肝病嚴重程度和ALT水平在不同基因型間差異顯著，但YMDD突變和HBV DNA在不同基因型間差異不明顯。

總之，HBV基因型對NAs抗病毒療效的影響目前尚無統一意見，其具體機制及其相關性尚需進一步大量的臨床觀察和基礎實驗研究，以便指導臨床抗病毒藥物治療及療效判斷。

3.3 HBV基因突變耐藥 CHB的治療措施主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化及對癥支持治療，其中抗病毒治療是關鍵已成為共識[8]。目前主要的抗HBV藥物有干擾素和NAs，NAs 在人體內磷酸化，成為有活性的核苷酸類似物，與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA 鏈，終止HBV DNA 鏈的延長和合成，并抑制病毒DNA 多聚酶和逆轉錄酶的活性，從而抑制病毒復制，由于HBV 的復制非常活躍，且其復制的過程中需要HBV多聚酶的參與，該多聚酶缺乏自身校正功能，因此HBV DNA 病毒變異的幾率遠遠高于其他病毒[18-19]。在抗病毒治療的過程中，一旦病毒復制未得到有效抑制，那么病毒復制過程中的耐藥突變就在所難免[20]。

HBV耐藥可分為基因型耐藥、表型耐藥和臨床耐藥，而任何一種耐藥的發生均可導致疾病進展，致使發生肝功能失代償和HCC的風險增加，同時給后續的治療帶來挑戰，加重了患者的經濟負擔，因此耐藥問題越來越受到業內人士高度關注[21]。使用NAs治療CHB時，指南[8]強調首選高耐藥基因屏障的藥物，如果選用低耐藥屏障的藥物，應進行優化治療以提高療效和減少耐藥的發生，所以對于初治的CHB患者優先推薦使用高耐藥屏障的恩替卡韋和替諾福韋。

對于治療中的CHB患者，應定期檢測HBV DNA，一旦發現原發性無應答或病毒學突破，應及時進行耐藥基因監測，盡早給予挽救治療[8]。

3.4 患者依從性 良好的服藥習慣可以保證持續穩定的血藥濃度，使HBV得到持久的抑制，隨著口服NAs的長期應用，加之部分患者經濟條件差、隨訪制度不健全等因素，導致不規范服藥或隨意停藥的現象越來越明顯，患者的血藥濃度不能穩定抑制HBV復制，將導致患者肝病復發或促進HBV變異。

對于抗病毒治療過程中發生病毒學突破或療效不佳的患者，首先要詢問其依從性。間斷服藥或服藥不規律導致血藥濃度波動，HBV DNA不能得到有效抑制，臨床表現為HBV DNA突破，久之表現為肝臟炎癥反應、肝功能波動，甚至發生急性肝衰竭，帶來死亡風險，同時也可導致療效不佳，帶來耐藥風險[22]。汪海燕[23]通過對96例CHB患者分組進行護理干預研究發現，護理干預能提高CHB患者抗病毒治療的依從性，提高抗病毒療效，延長患者生存時間。國內外有多項研究[24-25]均表明對患者進行健康教育及護理干預可以提高患者的依從性，從而提高抗病毒療效。有研究[26]表明，約59.6%的CHB患者不能很好遵從醫囑進行規范治療，導致治療效果明顯降低，因此，對接受抗病毒治療的CHB患者進行健康教育和規范的護理干預、建立健全的隨訪制度可以有效提高NAs抗病毒療效，從而減少耐藥的發生，提高患者生存質量。

3.5 免疫功能 CHB是免疫介導的炎性反應性疾病，CHB患者機體存在不同程度的細胞免疫缺陷[27-28]，固有免疫的自然殺傷細胞、抗原遞呈細胞及獲得性免疫的HBV特異輔助性T淋巴細胞數量嚴重不足，調節性T淋巴細胞數量異常增高，致使患者機體清除HBV的免疫反應受到明顯抑制。機體自身免疫狀態不僅影響機體對HBV的清除力，對NAs的抗病毒療效也有一定的影響，沙曉瑩等[29]觀察HBeAg陽性CHB患者細胞免疫功能對抗病毒療效的影響，發現血清HBeAg水平較低組患者細胞免疫功能優于HBeAg水平較高組患者，且機體更易清除HBV，取得更好的抗病毒治療效果，提示機體免疫功能較好的CHB患者在接受NAs抗病毒治療時更容易發生HBeAg血清學轉換而取得更好的抗病毒治療效果。李彥等[30]對接受干擾素治療48周的患者隨訪24周，發現持續病毒學應答的患者基線血清誘導蛋白(induced protein,IP)10，且持續病毒學應答組HBsAg水平較低，證實基線IP-10水平對干擾素治療HBeAg陽性CHB患者獲得病毒學應答有一定的預測價值，而基線IP-10水平是否影響NAs抗病毒療效需做進一步研究。同時國外有相關研究[31]表明，一些必要的免疫機制參與了HBV的有效控制，還有大量的實驗研究[32-33]表明乙型肝炎肝硬化、HCC的發生與機體的免疫反應有著直接的關系，聯合使用胸腺α等調節免疫藥物可以通過改善患者自身免疫狀態增強NAs抗病毒療效。涂波等[34]研究發現CHB合并抑郁的患者在接受拉米夫定治療的前24周，抗病毒療效下降，可能與抑郁造成的機體免疫功能低下有關，因此，合并其他疾病或病毒感染可能影響機體免疫力而影響抗病毒療效，通過免疫調節劑增強患者自身免疫力在一定程度上可提高NAs的抗病毒療效。

3.6 合并其他肝臟疾病 重疊多種肝臟疾病時肝臟的受損因素增加，如脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、其他嗜肝病毒感染等，王艷玲等[35]對68例HBeAg陽性CHB合并非酒精性脂肪性肝病的患者進行研究發現，CHB合并非酒精性脂肪性肝病的患者在使用阿德福韋酯治療的過程中，ALT/AST的復常率及HBV DNA的轉陰率均低于單純CHB患者，提示脂肪肝降低了阿德福韋酯治療HBeAg陽性CHB患者的療效，ALT/AST不能復常又可加速肝臟疾病的進展速度。另有學者研究[36]發現，在接受恩替卡韋抗病毒治療時，CHB合并脂肪肝患者的HBeAg血清學轉換率及HBV DNA轉陰率均低于單純CHB患者，HBV DNA轉陰率具有明顯的統計學意義。以上研究均表明脂肪肝降低了NAs的抗病毒療效，因此，對于CHB合并脂肪肝的患者，在接受抗病毒治療的同時采取一定干預措施糾正肝脂肪變程度，可能在一定程度上有助于提高該類患者抗病毒治療效果，減少肝硬化的發生率、改善疾病預后、提高患者生存質量。

關于自身免疫性肝病對NAs抗病毒療效影響的相關研究較少，但已有相關研究[37]表明抗核抗體及免疫性肝病抗體在CHB、乙型肝炎肝硬化及HCC患者體內呈增高趨勢，而在CHB患者體內Ⅳ型前膠原、層黏連蛋白和透明質酸酶等評價炎癥活動度及肝纖維化程度的指標比自身抗體陰性乙型肝炎患者含量增高，差異具有統計學意義，提示乙型肝炎患者自身抗體與炎癥活動度相關，可能更易發展成肝硬化。

有學者通過臨床觀察發現[38-39]，既往感染過HBV或當前感染HBV的丙型肝炎患者，在接受直接抗病毒藥物(DAA)治療后，體內HBV發生再活化，在某些病例中，DAA相關的HBV再活化導致了嚴重的肝臟問題甚至死亡，提示DAA促進了HBV的再活化，DAA同時與NAs使用是否會影響NAs的抗病毒療效需要大樣本的臨床觀察研究。

3.7 體內維生素D水平 肝臟是人體內最大的消化腺，參與體內多種物質的代謝，人體攝入的維生素D在肝臟進行25-羥化及滅活，維生素D在慢性肝病的發病機制、抗病毒療效以及肝纖維化進展等方面均具有重要作用[40]。Hoan等[41]在大多數的HBV感染者中觀察到維生素D缺乏，并伴有不良的臨床結果，Mahmud等[42]通過長期隨訪研究發現，血清25(OH)D3水平正常的CHB患者較維生素D缺乏者易于發生HBeAg自發血清轉換，提示補充血清維生素D至正常水平可能在HBV感染者的抗病毒過程中發揮重要作用，在一定程度上可以提高HBeAg血清學轉換率。雖然維生素D對乙型肝炎抗病毒療效的作用機制有待進一步大量實驗研究，但其對疾病嚴重程度的影響比較明確，應及時監測血清維生素D水平，確保其在肝病的治療及疾病控制方面起到的積極作用。

4 小結

綜上所述，有效抑制HBV復制是乙型肝炎治療的關鍵，而影響NAs抗病毒療效的因素多樣。對于需要進行抗病毒治療的CHB患者，預先了解HBV基因型及耐藥情況，全面檢查了解患者自身免疫狀況及是否合并其他病毒感染至關重要，患者依從性在治療過程中的作用不容忽視，對于需要進行抗病毒治療的CHB患者進行抗病毒知識健康教育，使患者充分了解規范抗病毒治療的必要性可在一定程度上減少耐藥的發生，提高NAs抗病毒療效?；颊呤且粋€有機的整體，治療時不能僅將思維及視野局限于HBV本身，治療應全面，有效抑制HBV復制，減少耐藥率的發生。

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引證本文：WANG LL, LIANG YD. Research advances in influencing factors for the antiviral effect of nucleos(t)ide analogues[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1349-1353. (in Chinese) 王麗麗, 梁躍東. 核苷和核苷酸類藥物抗病毒療效的影響因素研究進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1349-1353.

(本文編輯：王 瑩)

Research advances in influencing factors for the antiviral effect of nucleos(t)ide analogues

WANGLili,LIANGYuedong.

(GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,China)

Nucleos(t)ide analogues (NAs) have been widely used in clinical practice as first-line antiviral drugs. In recent years, many clinical studies have found that some patients cannot reach a satisfactory therapeutic outcome. This article introduces the antiviral indications and follow-up of chronic hepatitis B and summarizes the influence of baseline characteristics, HBV genotype, HBV mutation and drug resistance, patients' medication compliance, presence or absence of other diseases or viral infection, and serum vitamin D level on the antiviral effect of NAs. It is pointed out that appropriate timing for antiviral therapy, patient education before treatment, regular follow-up during treatment, and timely identification of comorbidities and drug resistance help to improve the antiviral effect of NAs and delay the progression of liver diseases.

hepatatiis B virus; nucleosides; nucleotides; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.032

2016-12-14；

2017-02-09。

貴州省科技技術基金(黔科合J字[2013]2014號)

王麗麗(1991-)，女，主要從事病毒性肝纖維化的防治研究。

梁躍東，電子信箱：lyd302@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)07-1349-05