基于基因突變的原發性肝癌精準治療的挑戰

周華邦， 胡和平

(第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 肝膽內科， 上海 201805)

述評

基于基因突變的原發性肝癌精準治療的挑戰

周華邦， 胡和平

(第二軍醫大學東方肝膽外科醫院 肝膽內科， 上海 201805)

基因突變是原發性肝癌發病的分子基礎，基于突變基因的精準治療是未來治療肝癌最重要的方向。從肝癌基因突變的復雜性、突變基因檢測水平以及臨床試驗局限性等方面介紹了當前肝癌精準治療的現狀、開展肝癌精準治療的復雜性以及未來的發展前景與方向。指出盡管基于基因突變的肝癌精準治療當前面臨眾多的挑戰，但精準治療未來仍是值得期待的。

肝腫瘤； 基因； 突變； 治療； 述評

隨著測序技術的發展與進步，以及對腫瘤發生的分子通路及分子機制認識的提高，基于基因突變的腫瘤精準治療得以迅速發展，已使部分腫瘤患者的生命得以延長，生活質量得以改善，成為某些腫瘤的標準治療方法。精準醫學是過去20年來腫瘤學領域最重要的進展，也是腫瘤學的未來[1]。但針對原發性肝癌(以下簡稱肝癌)的精準治療卻一直舉步維艱，自10多年前第一個肝細胞癌靶向治療藥物索拉非尼問世以來，多項藥物臨床試驗均失敗，雖最近報道[2-3]有新的靶向藥物試驗結果尚好，但肝癌的靶向治療依然存在巨大挑戰。

1 肝癌基因突變復雜性的挑戰

癌癥的靶向治療與基因的突變密切相關，尋找到肝癌患者的突變基因是靶向治療的重要前提。目前很多研究著眼于通過對大數據分析研究肝癌患者基因突變的同質性，尋找常見的突變基因與驅動基因，如肝細胞癌最為常見的突變基因包括TERT、TP53、CTNNB1等17個[4]；肝內膽管細胞癌相關的突變基因25個，可能的驅動基因8個，其中血清學HBsAg陰性的肝內膽管細胞癌最主要的突變基因為KRAS基因，乙型肝炎相關的肝內膽管細胞癌主要的突變基因為TP53[5]。值得注意的是，癌癥具有廣泛的異質性，肝癌的基因突變更為復雜，每一個患者均可能存在廣泛的、不同類型的基因變異，有患者甚至有20多個基因的突變；而且在肝癌發展過程中可能會產生更多的新突變。由此可見，即使是同一克隆起源的腫瘤，也完全可能在腫瘤進化的過程中發生新的突變，且每一個患者的肝癌基因突變可能完全不同于其他患者，因此建立及時識別肝癌發展進程中突變基因的檢測模式誓在必行。

2 檢測技術水平的挑戰

隨著新一代測序技術的應用以及其他相關技術方法的進步，從低溫保存的腫瘤組織標本進行基因組研究、病理蠟塊標本中尋找突變基因、以及從體液特別是血液中發現循環腫瘤DNA(ctDNA)已成為現實，并開始由實驗室向臨床過渡。基因檢測機構方興未艾，但目前的測序技術尚不夠簡便、快速、高效，特別是在檢測水平標準化、規范化方面依然不能令人滿意。實際應用中，同一肝癌患者的同一標本檢測結果不盡相同，抑或是不同機構的檢測結果差異明顯，嚴重影響臨床診斷的準確性。因此如何確立測序技術的標準化、規范化，實現測序結果的真實性，是目前面臨的嚴峻挑戰。

3 臨床試驗的局限性

目前大量的Ⅲ期臨床試驗大多采用隨機雙盲對照試驗，其最基本的要求就是試驗組與對照組基本數據的匹配，但目前為止，絕大多數臨床藥物試驗并未關注兩組腫瘤基因突變是否匹配。此外，如果某些藥物僅針對突變概率低的腫瘤，便有可能因兩組病例樣本量過大而被掩蓋。例如雖然依維莫司治療肝癌的臨床試驗失敗，但有研究認為該藥對存在mTOR突變的肝癌可能有效，依然可以作為一種治療選擇。實際上，大規模測序用于基因組學配對的臨床試驗已成為可能[6]，個體化測序尋找突變基因，選擇針對性藥物已開始應用于臨床。雖然有研究[7-8]顯示僅有6.4%的患者符合條件進入配對研究，但有學者認為這可能是研究方法固有的缺陷使然，而最近的研究[9-10]顯示約25%的患者可進入配對研究，因此提高相關認知，改善臨床藥物試驗方法的前景令人期待。

4 藥物研發與應用的挑戰

目前，市場上已有40多種針對分子標志物的靶向藥物[6]，但依然無法滿足臨床需求，而肝癌的靶向藥物研發更是進展緩慢，多數患者在找到突變基因后卻沒有針對性藥物用以治療。對肝細胞癌最為多見的P53基因突變以及對肝內膽管細胞癌最主要的KRAS基因突變，現均無針對性藥物，雖有研發，但距臨床應用還有很長的路要走；肝癌中少見的突變基因，如筆者曾遇到的BAP1基因突變——腫瘤易患綜合征相關基因，則更無針對性藥物。此外，對單個患者而言，存在難以確定驅動基因、無針對多個突變通路的藥物，以及靶向藥物耐藥事件等重要難題。在未來，隨著靶向藥物的增多，如何選擇單獨或聯合應用，以及如何聯合免疫靶向治療藥物(如PD-1單抗)，都需要進行更為廣泛深入的研究探索。

基于基因突變的靶向治療面對的挑戰眾多，但隨著對肝癌發病機制認識水平的提高，測序技術的進步與應用，藥物研發的增多與臨床試驗水平的提高，相信肝癌的靶向治療將會有更加光明的未來。

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引證本文：ZHOU HB, HU HP. Challenges in precise treatment for primary liver cancer based on gene mutation[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1209-1210. (in Chinese) 周華邦， 胡和平. 基于基因突變的原發性肝癌精準治療的挑戰[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1209-1210.

(本文編輯：劉曉紅)

Challenges in precise treatment for primary liver cancer based on gene mutation

ZHOUHuabang,HUHeping.

(DepartmentofHepatobiliaryDiseases,EasternHepatobiliarySurgeryHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai201805,China)

Gene mutation is the molecular basis of the pathogenesis of primary liver cancer, and precise treatment based on gene mutation is an important direction for the treatment of liver cancer in future. This article introduces the current status, complexity, and prospects and future directions of precise treatment for liver cancer from the aspects of complex gene mutations in liver cancer, level of mutation detection, and limitations of clinical trials. It is pointed out that there are many challenges in precise treatment for liver cancer, but precise treatment still has a promising future.

liver neoplasms; genes; mutation; treatment; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.001

2017-06-19；

2017-06-20。

周華邦(1976-)，男，主治醫師，主要從事肝癌基礎與臨床研究。

胡和平，電子信箱：huehbh@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1209-02