肝纖維化無創診斷的研究進展

楊二娜， 曹武奎

(滄州中西醫結合醫院 消化科， 河北 滄州 061000)

肝纖維化無創診斷的研究進展

楊二娜， 曹武奎

(滄州中西醫結合醫院 消化科， 河北 滄州 061000)

肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理學基礎，肝活組織檢查作為目前評估和診斷肝纖維化的金標準，因其有創性和操作的高要求大大限制了其臨床應用。介紹了近年來肝纖維化無創診斷在血清學和影像學等方面的發展，然而這些方法尚不能完全取代肝活組織檢查，多種方法的相互補充，建立一個肝纖維化無創性綜合診斷模型已成為今后的研究熱點。

肝硬化； 生物學標記； 診斷； 綜述

各種慢性肝病進展為肝細胞癌(HCC)的一個重要階段是肝硬化的形成，肝纖維化作為多種慢性肝臟疾病共同的病理學基礎，是形成肝硬化必經的病理階段，因此及時準確的診斷肝纖維化對于預防HCC有重要作用。肝活組織檢查作為目前評估和診斷肝纖維化的金標準，存在一定的局限性：亞太肝病學會與美國肝病學會指南對于肝活檢組織的高要求，臨床上經皮活組織檢查很難達到其標準；同時，有文獻[1]報道約有20%～35%行肝活組織檢查的患者會出現并發癥，這其中有0.57%的患者出現了嚴重的并發癥。鑒于其有創性操作，且費用高，取材的誤差以及閱片者的主觀差異性等問題，使得肝纖維化的診斷及分期成為目前臨床面臨的一個難題。因此發展無創、準確性高且可重復的檢查方法來代替肝活組織檢查是當前臨床所亟需。近年來，隨著人們對肝纖維化研究的不斷深入，提出了不少肝纖維化的無創性預測診斷指標，本文就此作一綜述。

1 血清學診斷指標

1.1 直接指標 肝纖維化是一個動態的過程，與肝細胞外基質(ECM)成份(主要為膠原、糖蛋白、蛋白多糖)有關，能夠反應ECM代謝并在肝纖維化形成過程起一定作用的血清學指標，稱為肝纖維化直接血清學指標。其中不同的肝纖維化指標代表ECM代謝的不同方面：(1)Ⅳ型膠原(cⅣ)參與基底膜的構成，并反應膠原的合成，cⅣ水平在肝纖維化形成早期開始增高，且其轉化速率隨著肝纖維化的進展呈增加趨勢。臨床的相關研究[2]表明，血清cⅣ水平能夠靈敏的反應肝細胞損傷和肝纖維化的嚴重程度，是肝纖維化早期診斷的血清學指標。(2)層黏連蛋白(LN)，作為一種結構糖蛋白，在正常肝組織中是檢測不到的，研究[3]表明在肝纖維化形成的過程中，LN會與cⅣ及一些蛋白多糖聚集在竇周隙，從而在肝竇的內皮細胞下形成一個連續的基底膜，與肝纖維化的形成有著密切的關系。臨床研究[4]證實LN與肝纖維化的嚴重程度呈正相關，對于門靜脈高壓的診斷也具有重要的診斷價值。(3)透明質酸(HA)為ECM的一種高分子多糖，在肝間質細胞合成后由內皮細胞攝取并分解，同時由于其受肝臟炎癥的影響較小，是反映肝纖維化程度較敏感的指標。近年來，不斷有臨床研究[5]指出HA可作為評估肝纖維化嚴重程度的有效指標，并發現該指標不受致病因素的影響，對于評估多種因素所致的肝纖維化均具有意義。(4)Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)反應Ⅲ型前膠原(PCⅢ)的合成，PCⅢ是ECM中膠原的主要成分，反應ECM膠原的合成情況，是反應早期肝纖維化的良好指標[6]，但特異性較差。(5)與ECM代謝相關的酶：基質金屬蛋白酶(MMP)及其抑制劑(TIMP)，MMP/TIMP在肝纖維化形成/降解的動態過程中起重要作用，在肝纖維化形成時，MMP水平下降而TIMP水平升高，其中具有代表性的是MMP-2、MMP-7與TIMP-1[7-8]。(6)上述血清學直接指標能夠在一定程度上反應肝纖維化的進展，不同的指標代表著ECM代謝的不同方面，其對診斷肝纖維化分期的敏感性和特異性亦有所相同：對于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝纖維化，LN的診斷效能要高于HA和cⅣ；對于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纖維化，HA和PCⅢ的診斷效能要高于cⅣ和LN等[9]。(7)近年來隨著研究的深入，生物醫學領域中基因組學、蛋白質組學、代謝組學的發展迅速，這代表著未來肝纖維化無創診斷的一個發展方向。肝纖維化的進展需要一個過程，不同患者進展的速度、疾病的嚴重程度等均有所不同，這種多樣性的原因與疾病的相關因素(如致病因素、病毒的基因型等)以及宿主因素(如自身代謝因素、遺傳因素、免疫水平等)有關，因此其基因組學、蛋白質組學、代謝組學在疾病的進展中會有不同的表達特征。近年來亦有相關的研究結果，如Sipa1l1對于評估早期肝纖維化具有一定的價值[10]，血清IgA濃度高于360 mg/ml時，對于診斷肝纖維化具有臨床意義(敏感度61%，特異度81%)等[11]，這方面研究雖在肝纖維化的無創診斷方面處于起步階段，但有望成為高敏感度、高準確度的新診斷方法。

1.2 間接指標

1.2.1 獨立參數評估模型 臨床常規檢查中血常規、肝功能以及凝血功能對肝纖維化的診斷價值已得到學界人士的認可：(1)血小板(PLT)的減少和凝血酶原時間(PT)/國際標準化比值(INR)的延長是肝纖維化早期的預測指標，且對于肝纖維化的進展及門靜脈高壓的發生均有預測價值[12]。(2)不少研究[13]報道GGT作為肝纖維化的預測指標，但這些研究均是從小樣本的觀察中得出的結論，雖具有一定的參考價值，但其可行性和科學性仍需進一步大樣本的研究證實。(3)Karagoz等[14]研究發現，紅細胞分布寬度≥12.6%時，對重度肝硬化診斷的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.672，敏感度為91.5%，特異度為42.5%。(4)Ceylan等[15]研究發現平均血小板體積對重度肝硬化診斷的AUC為0.775，敏感度為60.5%，特異度為83%，這可能與肝纖維化時PLT的生存周期縮短，同時IL-6的增加刺激骨髓產生PLT而使得外周血中新生PLT的數量增加，從而使得血小板體積升高有關[16]。(5)血清轉鐵蛋白在肝纖維化患者血清中的水平會降低，對于預測早期肝纖維化有一定的意義[17]。(6)血清銅藍蛋白水平與肝纖維化嚴重程度密切相關[18]。(7)胎盤生長因子≥20.20 pg/ml、生長分化因子15≥1582.76 pg/ml和肝細胞生長因子≥2598.00 pg/ml時,對于診斷肝纖維化≥F2)具有臨床意義[19]。

1.2.2 多參數評估模型 近年來，隨著對肝纖維化的進一步深入研究，國內外建立了多個肝纖維化的多參數評估模型。相較單個血清學評估指標，多參數評估模型診斷效能更高，目前研究提出的多參數評估指標主要有如下幾種。

APRI 評分：即AST和PLT比值指數，由Wai等[20]于2003年提出，APRI可有效預測顯著肝纖維化和肝硬化，AUC分別為0.80和0.90，對于顯著肝纖維化和肝硬化診斷的準確度分別為51%和81%。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[21]已明確提出APRI作為肝纖維化無創診斷指標，當APRI評分>2分，預示患者已經發生肝硬化。

FIB-4指數：基于患者年齡、ALT、AST、PLT的綜合指標，可用于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纖維化的診斷和分期[22]。和APRI評分類似，FIB-4指數包含的指標少，臨床檢測方便且計算簡便，使得其在臨床上得到了廣泛的應用。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[21]明確提出將FIB-4指數作為肝纖維化無創診斷指標。

FibroTest模型(FT模型)：法國MULTIVIRC研究小組通過對11項血清學指標的研究分析最終確定了α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,α2-MG)、結合珠蛋白(haptoglobin,HPT)、GGT、TBil、載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A1等5個與肝纖維化最為相關的指標(計算方法目前尚未公開，FT值可在相關網站獲得)[23]。FT模型對于診斷顯著肝纖維化和肝硬化的準確性較高，但對于早期肝纖維化的陽性預測值(PPV)較低[24]。同時由于α2-MG和HPT兩項檢測指標在臨床工作中較少應用，也在一定程度上限制了FT模型的應用。

Forns模型：該模型包括年齡、CHO、GGT、PLT等4項指標，對于評估F2～F4級肝纖維化的靈敏度達到94%。其中由于CHO水平受HCV基因型影響，使得該模型的應用在一定程度和地區受到了限制[25]。

AAR評分(AST與ALT比值)：ALT、AST可反應肝臟的損傷程度，其中AST水平與肝組織病變，尤其是肝纖維化評分有較好的相關性，ALT水平與肝纖維化評分的相關性較差。隨著慢性肝病進展為肝纖維化或肝硬化，AAR出現倒置，AAR>1診斷為肝硬化，其靈敏度為53.2%，特異度為100%，PPV為100%，陰性預測值(NPV)為80.7%[26]。

FibroIndex模型(FI模型)：該模型包含AST、PLT、γ-球蛋白，其預測顯著肝纖維化的AUC為0.83，應用合適的臨界值可使35%的患者避免肝活組織檢查。但該模型研究的基礎為慢性丙型肝炎(CHC)患者，對于其他致病因素引起的肝纖維化的診斷仍需進一步研究[27]。

FibroSpectⅡ模型：該模型包括HA、TIMP-1、α2-MG，在通過對294例CHC患者的研究中，其評估F2～F4肝纖維化的AUC為0.831，靈敏度為83%，特異度為66%，PPV和NPV分別為74.3%和75.8%[28]。有研究[29]指出FibroSpectⅡ模型對歐美地區肝纖維化的評估存在假陽性率高的情況。

歐洲肝纖維化評分：該評分系統包括年齡、HA、PⅢP、TIMP-1，其對CHC、NASH、酒精性肝病肝纖維化診斷的AUC分別為0.77、0.87、0.94，PPV分別為89.5%、87%、100%，NPV分別為83.3%、96%、85.7%[30]。該模型建模范圍廣，不受病因的影響，同時還包括了ECM與肝纖維化代謝相關的血清學指標，有可能靈敏而準確的評估肝纖維化的動態進展過程。

Fibrometer模型：該模型包括年齡、HA、AST、PLT、凝血酶原指數、尿素氮、α2-MG等7個指標[31]。其建模的基礎主要為CHC、CHB、酒精性肝病患者，對于CHB患者，其診斷顯著肝纖維化、重度肝纖維化、肝硬化的AUC分別為0.778、0.876、0.836[32]。

纖維化概率指數(FPI)：Sud等[33]通過對176例CHC患者進行的多項實驗參數分析，最終將年齡、AST、穩態模式評估法計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、飲酒史>6個月等4個指標納入該模型。對顯著肝纖維化預測的AUC為0.77，當FPI≥0.2時，靈敏度和NPV分別為96%和93%；當FPI≥0.8時，靈敏度和PPV分別為94%和87%。

Hepascore模型：該模型以CHC患者為建模基礎，包括年齡、性別、HA、GGT、膽紅素、α2-MG，對于預測早期的肝纖維化改變、晚期肝纖維化、肝硬化的AUC分別為0.85、0.96、0.94。Hepascore≥0.5時，對于診斷顯著肝纖維化的靈敏度和特異度分別為67%和92%；當Hepascore<0.5時，對于診斷晚期肝纖維化的靈敏度和特異度分別為88%和74%[34]。

上海肝纖維化模型：Zeng等[35]通過對372例CHB患者的研究最終將年齡、HA、GGT、α2-MG納入了顯著肝纖維化的預測因素，且建模組與驗證組的AUC為0.84和0.79。應用該模型可使35.5%的CHB患者避免肝活組織檢查。

NAFLD纖維化評分：該評分模型為：-1.675+0.037×年齡(年)+0.094×BMI(kg/m2) +1.13×空腹血糖異常/糖尿病(有=1，無=0)+0.99×AAR +0.013×PLT(×109/L)-0.66×Alb(g/dl)。結果<-1.455可排除肝纖維化，>0.676時對于肝纖維化有診斷價值[36]。

其他多參數模型：除了上述模型外，qFibrosis指數[37]、Lok Index模型[38]、S-Index模型[39]、Angio-Index Score模型[40]、GP模型[41]、APPC[18]、CG模型[42]等多種模型，均具有一定的診斷效能，但缺乏多中心、大樣本的系統性研究。

2 影像學診斷技術

2.1 超聲彈性成像技術 彈性成像技術無創、簡便，能夠客觀定量檢測肝臟硬度，已經成為目前診斷肝纖維化的一個重要手段[43-44]。瞬時彈性成像(transient elastography, TE)屬于剪切波速度測量，反映的是肝絕對硬度；實時二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2DW-SWE)屬于剪切波速度成像，反映的也是肝絕對硬度；實時組織彈性成像(real-time tissue elastography, RTE)屬于位移/彈性應變成像，反映的是肝相對硬度。國內外研究[45]發現這三者均能用于檢測肝硬度，反應肝纖維化的程度，并與肝纖維化的病理分期具有相關性，其中隨著瞬時彈性測定儀(FibroScan和FibroTouch)的出現，TE較早的應用于肝纖維化的研究，報道較多，應用價值也得到了肯定，2DW-SWE是最新的剪切波彈性成像技術，其診斷肝纖維化的效能與TE相似，高于RTE[46]。雖然TE和2DW-SWE的診斷效能高，但易受肝臟炎癥活動度、膽汁淤積等因素的影響，其中BMI、肋間隙狹窄等因素會影響TE的診斷效能；而RTE通過肝組織內部差異性來反應肝相對硬度，因而不受肝臟炎癥活動度的影響[47]。聲輻射力脈沖彈性成像通過向肝組織發射高強度的聲脈沖進行短時間的機械刺激，而產生剪切波，并以剪切波速度來評估肝硬度[48]。該技術可在超聲引導下對感興趣的區域進行檢測，避免了血管等周圍組織的影響，多個研究[49]均顯示ARFI所測的剪切波速度與肝活組織檢查纖維化診斷結果明顯相關，但ARFI的檢測范圍較窄(0.5～4.4 m/s)，使得肝纖維化分期臨界值的界定產生了一定困難，同時該檢測易受ALT、肥胖、膽汁淤積等因素的影響。這些技術快速、無創、操作簡便、客觀、可重復、準確度高，在具體的臨床應用中，可以相互補充。

2.2 CT和MRI 普通CT與MRI對肝纖維化和早期肝硬化診斷的敏感度較低，動態增強CT灌注成像、單光子發射計算機體層成像、磁共振彌散加權成像、磁共振波譜成像、磁共振彈性成像等技術是近年來發展起來的新興技術，對于肝纖維化的診斷效能均有報道。其中，磁共振彌散加權成像通過檢測組織內水分子的變化來顯示組織內病理生理改變的量化診斷信息，有研究[50]認為其表觀擴散系數能夠有效檢測輕、中、重度肝纖維化，但也存在著不同的觀點；磁共振波譜成像對于肝纖維化和肝硬化的診斷較為敏感，但易受呼吸的影響；磁共振彈性成像技術通過定量、直觀地反應肝組織的彈性來區分輕、中、重度肝纖維化[51]，這是基于肝彈性硬度與肝纖維化的程度具有顯著相關性的前提，而肝彈性與肝纖維化的非線性相關使得磁共振彈性成像對于輕度肝纖維化診斷的敏感度和特異度低于中、重度肝纖維化的診斷，但其診斷效能優于磁共振彌散加權成像。近年來，隨著影像學檢測技術的不斷提高和完善，上述技術已有部分被用于肝纖維化的早期診斷及定量評估，在臨床輔助診斷中發揮了重要作用。

3 小結

對于肝纖維化的無創診斷，獨立參數模型具有易獲得、重復性高等優點，但其對不同病因引起的肝纖維化診斷的靈敏度和特異度存在較大的差異，仍需多中心、大樣本的臨床研究來進一步評估其診斷價值；多參數評估模型應用多個指標，綜合評價肝纖維化程度，同時具有了可重復、簡便和診斷效率高的特點，相較于獨立參數模型，具有更高的準確性和科學性；影像學技術應用于肝纖維化的診斷具有無創、快速、全面、客觀、可重復等優點，隨著影像學技術的不斷完善，有望成為臨床診斷肝纖維化的重要手段。各種無創方法的提出旨在建立一個可以替代有創操作的診斷方式，由于各種診斷模型建模的基礎不同，多種病因導致的肝纖維化的發病機制及病理學改變亦不同等因素，均對肝纖維化的無創診斷提出了挑戰，目前的肝纖維化無創診斷方法均存在一定的局限性，而聯合或序貫應用多種無創診斷方法有可能打破這些局限性，成為診斷肝纖維化的有效方法。

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(本文編輯：朱 晶)

Researchadvancesinnoninvasivediagnosisofhepaticfibrosis

YANGErna,CAOWukui.

(DepartmentofGastroenterology,CangzhouIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicalHospital,Cangzhou，Hebei061000,China)

Hepatic fibrosis is the common pathological basis of various chronic liver diseases. Liver biopsy remains the gold standard for the assessment and diagnosis of liver fibrosis, but its invasiveness and high requirements for operation limit its clinical application. This article introduces the development of noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis, such as serological and imaging techniques. However, these methods cannot completely replace liver biopsy. Therefore, a comprehensive noninvasive diagnosis model for hepatic fibrosis has become a research hotspot.

liver cirrhosis； biological markers； diagnostic； review

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2209-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.035

2017-05-02；

2017-06-28。

楊二娜(1984-)，主治醫師，博士，主要從事病毒性肝炎方面的研究。

曹武奎，電子信箱：tjcaowk@sina.com。