血清HBV RNA檢測的臨床價值

劉瑞霞， 潘修成， 耿 建

(徐州醫科大學附屬醫院 感染科， 江蘇 徐州 221000)

綜述

血清HBV RNA檢測的臨床價值

劉瑞霞， 潘修成， 耿 建

(徐州醫科大學附屬醫院 感染科， 江蘇 徐州 221000)

目前雖有多種用于評價抗HBV療效的指標，但其總體準確性和敏感性仍不高，仍需要新的評估指標用于指導臨床。近幾年研究發現HBV RNA可能是一種具有潛在用于臨床檢測價值的新指標。就HBV RNA的基本概念、檢測方法及在臨床診斷中的價值等方面做一綜述。

肝炎病毒, 乙型; RNA, 病毒; 生物學標記; 綜述

據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者。每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。目前應用于抗HBV的口服藥物如恩替卡韋、拉米夫定等雖可通過抑制HBV的反轉錄快速清除包含HBV DNA的HBV顆粒，有效降低外周HBV DNA載量[2-3]，但對肝細胞核內的共價閉合環狀DNA(cccDNA)無明確作用，即使核苷和核苷酸類藥物(NAs)治療至血清HBV DNA陰性，停藥后大多終將復發，且長期應用易耐藥；IFNα在相對年輕的患者(包括青少年患者)、預期在短期內完成治療、希望近年內生育及首次治療等患者中做為優先選擇，但對于處于失代償期肝硬化、自身免疫性疾病、甲狀腺功能疾患及精神神經異常等患者中不宜使用，且長期應用有導致骨髓抑制、誘發自身免疫性疾病等可能。目前應用于臨床的監測抗HBV療效的指標如HBsAg、HBeAg、HBV DNA都很難準確反映肝臟的病情進展及預后，故急需尋找一種靈敏度高且可反映疾病狀態的血清學指標。近期研究發現，血清HBV RNA與HBV感染狀態、病情進展及HBeAg血清學轉換等方面關系密切，有望被用于臨床檢測。

1 HBV RNA的概念及檢測方法

HBV屬嗜肝科DNA病毒，基因組包括部分雙鏈和長度不等的單鏈，大約3200 bp。在HBV感染過程中，HBV侵入人的肝細胞，脫去核殼形成松弛環狀DNA(rcDNA)，rcDNA進入肝細胞核中依賴HBV編碼的的DNA聚合酶補齊兩條鏈上的缺口，形成超螺旋結構的cccDNA，并以cccDNA為模板轉錄為不同大小的mRNA(3.5 kb、2.4 kb、2.1 kb、0.7 kb)，從而翻譯各種病毒蛋白。其中3.5 kb的mRNA作為逆轉錄模板，利用病毒的逆轉錄酶合成全長的基因組負鏈DNA，再以負鏈DNA作為模板，通過病毒DNA聚合酶的作用，合成正鏈DNA，與負鏈DNA一起組成新的HBV rcDNA。新合成的HBV rcDNA一方面進入細胞核內，轉化為新的cccDNA，補充細胞內的cccDNA庫，另一方面與病毒蛋白裝配成新的完整HBV，釋放至細胞外，再感染健康的肝細胞[4]。因此肝細胞核內cccDNA的存在為目前乙型肝炎治療的難點。早在1996年，Kock等[5]已經在慢性HBV感染者的血清中檢測到了HBV RNA。盡管已有許多關于外周血HBV RNA存在的報道，但哪些部分屬于HBV RNA仍不清楚。Tanaka等[6]應用蔗糖梯度離心法發現HBV RNA與HBcAg、HBV DNA結構相似，證實病毒顆粒中HBV RNA的存在。Su等[7]研究表明了血清中不同HBV轉錄體的存在及意義，提供了研究循環HBV RNA的常規PCR檢測方法。但現已有實驗[8]證實，檢測血清中的HBV RNA為前基因組RNA(pregenomic RNA，pgRNA)，即3.5 kb mRNA(大于基因組全長3.2 kb)，其來源可能為核衣殼包裹的pgRNA在未啟動逆轉錄步驟的情況下直接獲得包膜并從感染的肝細胞中釋放出來。理論上講，帶有病毒外膜的HBV RNA病毒樣顆粒同樣具有感染性，可以通過鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白和硫酸乙酰蛋白聚糖的介導感染肝細胞。目前用于檢測血清HBV RNA的方法主要為實時熒光定量逆轉錄PCR法(RT-PCR)。

2 臨床上的應用價值

2.1 HBV RNA與HBV cccDNA的關系 HBV cccDNA是HBV復制的模板，目前抗病毒治療難以清除HBV cccDNA，也是停藥后容易復發的關鍵因素。但是，HBV cccDNA檢測難以廣泛開展，其重要原因就是需要進行肝組織穿刺有創檢查，而在臨床上患者難以接受，且不適合對肝移植、造血干細胞移植后及進行細胞化療的慢性乙型肝炎(CHB)患者病情進行實時檢測[9]，而血清HBV RNA的檢測取材簡單、無創，更易被患者所接受。近期Lu等[10]通過對轉基因鼠及CHB患者血清進行研究，發現在血清總HBV RNA中，占主導地位的主要為3.5 kb HBV RNA(前核心mRNA和pgRNA)，其中血清中檢測到的主要為pgRNA，它的存在與病毒的持續感染及停用抗HBV藥物后的病毒學復發有關。研究顯示，在轉基因鼠內應用恩替卡韋抗HBV治療后HBV RNA水平反而升高，而CHB患者中血清HBV RNA隨治療時間的延長其水平下降，但下降較慢。且該研究亦發現33個CHB患者在治療結束時其HBV DNA均小于檢測值下限，但是21例患者pgRNA仍能檢測到，隨訪至停藥后24周發現，21例pgRNA陽性患者均發生病毒學復發。研究者分析認為因pgRNA由感染肝細胞核內的cccDNA轉錄產生，因此理論上血清HBV RNA病毒樣顆粒的存在及水平能夠反映cccDNA的狀態(包括cccDNA存在水平及其轉錄活性)。研究[10]證明，核衣殼包裹的來自cccDNA的pgRNA可以RNA病毒樣顆粒的形式釋放，其過程不為NAs治療所阻斷，故當血清中檢測不到HBV RNA時，提示患者肝細胞內cccDNA的消失或者轉錄靜默，預示著可以安全停藥[11-12]。

近期Lu等[13]進一步研究了HBV RNA與cccDNA的關系，發現血清HBV RNA可反映肝細胞cccDNA活性。該項研究納入84例慢性HBV感染初治患者，包括62例HBeAg陽性和22例HBeAg陰性患者，以及41例接受NAs治療至少2年的CHB患者隊列，研究結果表明HBeAg陽性患者的血清HBV RNA水平與肝內cccDNA呈顯著相關，但HBeAg陰性患者的血清HBV RNA水平與肝內cccDNA無相關性。此外，血清HBV RNA聯合HBV DNA水平，可用于反映cccDNA活性，準確性優于單獨應用血清HBV RNA或HBV DNA。在接受NAs治療的CHB患者中，沒有觀察到血清HBV RNA水平與肝內ccc DNA之間的定量相關性，但統計分析顯示，血清HBV RNA水平可以反映CHB患者的肝內cccDNA狀態。研究者分析認為HBeAg狀態可影響血清HBV RNA與cccDNA的相關性，HBV RNA與HBV DNA的聯合應用能較好的反映肝細胞核內cccDNA活性。

Giersch等[12]主要探究血清pgRNA與肝內pgRNA及cccDNA載量間的聯系及評估NAs和IFNα對血清HBV pgRNA的影響。在對23例HBV感染的小鼠中發現血清pgRNA與肝內pgRNA顯著相關，且這種相關性在NAs或者IFNα治療時均成立。另一方面，在未應用藥物治療的HBV感染的小鼠中發現血清pgRNA與cccDNA亦顯著相關，但這種相關性在IFNα治療過程中不明顯。Tsuge等[14]對36例應用NAs治療的CHB患者的研究發現，停止藥物治療后19例患者出現HBV DNA復發，分析發現治療3個月時HBV DNA+RNA的水平與停止藥物治療后的HBV DNA復發相關，監測此時間點的DNA+RNA水平可預測停止NAs治療后CHB患者的肝臟炎癥再活動。以上研究結果提示血清pgRNA可作為cccDNA存在的穩定的血清學標志物。

2.2 預測HBeAg血清學轉換中的應用 對于接受抗HBV治療的HBeAg陽性CHB患者而言，HBeAg血清學轉換是首要治療終點，也是實現免疫控制的標志。Bartens等[15]對62例CHB患者分析發現，50例HBeAg陽性的CHB患者在應用NAs治療后，15例發生HBeAg血清學轉換[發生時間為治療后(19±14)個月]，并發現在治療后的3個月和6個月時HBV RNA下降水平能較強的預測HBeAg血清學轉換。另一項來自Berg等[16]的研究發現，17例初始應用阿德福韋酯治療部分應答或無應答的CHB患者改為口服替諾福韋酯治療，治療結束時11例HBeAg陽性CHB患者中5例出現HBeAg血清學轉換，在對HBeAg血清學轉換與未轉換組的比較分析發現，除基線水平外，在治療12、24、48周時間點發生HBeAg血清學轉換組HBV RNA水平均明顯低于未轉換組，差異有統計學意義。研究者認為，在應用NAs治療過程中，血清HBV RNA水平或可作為預測HBeAg血清學轉換的血清學標志物。

2.3 不同治療藥物對血清HBV RNA的影響 目前應用于抗HBV的藥物主要有NAs及IFN兩大類， IFNα與NAs相比具有療程固定、不產生病毒耐藥、HBsAg和HBeAg血清學轉換率高且應答持久等優點[17-18]。對于HBV DNA的抑制方面，NAs主要通過抑制逆轉錄酶的活性來減少新生HBV顆粒，而IFN無法發揮直接抗病毒作用，其主要通過與IFN受體結合后產生具有抗病毒作用的蛋白質，進而發揮抗病毒作用[19]。目前一些研究[20-21]證明拉米夫定序貫聯合IFN治療較拉米夫定單藥治療效果更佳，如可增加HBeAg血清學轉換率，較高的ALT復常率、HBV DNA轉陰率，以及減少停藥后復發率等。再者，在IFNα治療之前應用拉米夫定治療可以提高持續病毒學應答率[22]。然而關于此種結果的作用機制仍不清楚，仍需進一步研究。在對血清HBV RNA的影響方面兩者亦存在差異。Chayama等[23]對19例CHB患者進行分析，治療前HBV RNA均小于檢測下限，但治療結束時及隨訪過程中發現NAs單藥治療組所有患者HBV RNA均被檢測到，但序貫聯合治療組中無1例患者被檢測到。研究者認為對于NAs治療HBV感染后血清HBV RNA可被檢測到，IFNα治療可能通過抑制HBV RNA復制中間體的形式來減少HBV DNA復制，最終導致HBV RNA不可測。Dienstag等[24]研究表明，NAs序貫IFN時雖可抑制HBV RNA，但它抑制HBV DNA復制時較NAs作用弱。Wieland等[25]研究證明IFNα/β抑制衣殼包涵體pgRNA水平是通過加速其降解或抑制其合成實現的。

Doong等[26]證明在拉米夫定等NAs治療后的細胞溶解產物中HBV相關RNA水平未下降。Giersch等[12]的研究亦發現，在5例HBV感染的USB小鼠中,應用NAs治療4周后血清HBV pgRNA水平較基線水平稍增加，而IFNα在治療4周后較基線水平明顯下降。但此研究未在CHB患者中進行。與以上兩項研究不同的是，Berg等[16]報道，在應用替諾福韋酯治療后血清HBV RNA隨治療時間的延長其水平逐漸減低，Takahashi等[27]的研究也表明在應用拉米夫定或恩替卡韋治療過程中，隨治療時間的延長血清HBV RNA水平逐漸下降。NAs對HBV RNA不同結果的原因考慮與治療時間長短不同有關。

2.4 血清HBV RNA與病毒學應答的關系 Takahashi等[27]對52例應用NAs治療的CHB患者進行研究，分別檢測基線、治療12周和24周時血清HBV RNA水平，HBV DNA每4～12周檢測1次以便用于定義初始的病毒學應答(即HBV DNA首次小于檢測值下限)，研究發現16周前發生首次病毒學應答者其12周時的血清HBV RNA水平小于16周后發生首次病毒學應答者，差異有統計學意義。研究結果提示12周時的血清HBV RNA水平可作為一獨立影響因素來預測初始的病毒學應答。

Jansen等[28]對106例CHB 患者進行研究，20例患者應用NAs單藥治療，86例患者應用IFNα聯合阿德福韋酯治療，研究發現在治療過程中聯合治療組較NAs單藥治療組血清HBV RNA水平下降更明顯，且這種差異在治療應答者組與未應答者組中亦成立。在HBeAg陰性CHB患者中，較低的基線血清HBV RNA水平可作為IFNα聯合阿德福韋酯治療過程中發生病毒學應答的獨立預測指標。研究者認為，與抗病毒治療過程中已經建立的血清標志物指標不同，血清HBV RNA可能會做為評估CHB患者抗HBV治療過程中的另一潛在有效指標。

此外，Hayashi等[29]對HBV pgRNA、cccDNA的定量與HBV相關HCC的關系進行了研究。共納入38例HCC患者，包括14例HBsAg陽性患者和24例HBsAg陰性但抗-HBc陽性的患者(在這24例患者中有20例HBV DNA大于檢測下限)。結果表明pgRNA與cccDNA的復制不僅存在于HBsAg陽性患者中，隱匿性HBV感染者中亦存在；再者，肝癌組織中的pgRNA與cccDNA水平與非肝癌組織中無明顯差異。Hiraga等[30]研究亦發現檢測拉米夫定治療12周時HBV RNA水平可預測YMDD突變的發生，或將作為預測拉米夫定治療過程中是否發生耐藥的新指標。

3 血清HBV RNA與HBV DNA、HBsAg的比較

《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]中對病毒學應答的定義為治療過程中，血清HBV DNA低于檢測下限。并對HBeAg陽性CHB患者應用NAs治療療程提出建議，建議總療程至少4年，在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復查1次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發[31-34]。但是血清HBV DNA小于檢測下限僅代表了病毒的逆轉錄過程被抑制，并不能反映cccDNA的轉錄狀態，因逆轉錄過程被抑制后，有轉錄活性的cccDNA仍會以HBV RNA病毒樣顆粒的方式產生子代病毒，這就解釋了為什么以現有病毒學應答為前提條件停藥后病毒學反彈和復發率較高了。與血清HBV DNA相比，HBV RNA在監測持續的病毒學應答及肝細胞核內cccDNA池的耗竭方面占優勢。因此近期魯鳳民等[35]提出了全新的病毒學應答概念：在治療過程中血清HBV DNA與HBV RNA均小于檢測下限。

血清HBsAg與HBV RNA相比亦不能反映肝細胞核內cccDNA的狀態。血清中的HBsAg主要來自肝細胞核內的cccDNA[36]，但現有較多的實驗表明整合的HBV DNA片段亦能轉錄翻譯出HBsAg，慢性HBV感染者帶有HBV整合片段的肝細胞最高可占肝細胞總數的1%，因此，HBV基因的整合很可能是導致HBsAg清除在臨床上難以實現的另外一個原因，從這個角度來講，HBsAg不是一個理想的評價臨床治愈的指標。另外，關于HBsAg仍然陽性，抗病毒治療后停藥維持持續病毒學應答以及停藥不復發的這種狀態在相關指南中有明確的定義，明確這種狀態是指達到了有價值的治療終點，屬于部分免疫控制狀態。

4 小結

基于對血清HBV RNA的認識，加之目前臨床治愈[1](持續病毒學應答且HBsAg陰轉或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、肝組織學輕微或無病變)率較低，“準臨床治愈”[35]概念應運而生，與臨床治愈不同，準臨床治愈時血清HBsAg可以以低水平存在，但HBV RNA小于檢測下限。因此，一部分應用NAs治療的CHB患者可以根據血清HBV RNA檢測結果判斷是否可安全停藥。

與以往認知的血清中HBV RNA量較少且不易提取觀點不同，隨著實驗技術及實驗方法的改進，通過實時熒光定量逆轉錄PCR方法檢測血清中HBV RNA已逐漸成熟。但關于血清HBV RNA，目前仍有待進一步的深入研究，仍需要開展設計嚴謹及足夠病例數的臨床研究來對其達到更好的認識。

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引證本文:LIU RX, PAN XC, GENG J. Clinical value of serum HBV RNA[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2196-2199. (in Chinese)

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(本文編輯: 朱 晶)

ClinicalvalueofserumHBVRNA

LIURuixia,PANXiucheng,GENGJian.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou,Jiangsu221000,China)

Although there are various indicators for evaluating the effect of anti-HBV therapy, they have low accuracy and sensitivity. New indicators are still needed to guide clinical practice. Recent studies have found that HBV RNA might be a new potential indicator for clinical detection. This article reviews the basic concepts of HBV RNA, related detection methods, and the value of HBV RNA in clinical diagnosis.

hepatitis B virus; RNA, viral; biological markers； review

R512.62

A

1001-5256(2017)11-2196-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.032

2017-04-27；

2017-07-05。

劉瑞霞(1991-)，女，主要從事乙型肝炎的免疫治療研究。

潘修成，電子信箱：xzpxc68@126.com。