吉利德三代治療基因4型代償期丙型肝炎肝硬化復(fù)發(fā)1例報告

康艷艷， 何婷婷， 白云峰， 張 寧， 劉 冰， 宮 嫚

(1 河北中醫(yī)肝病醫(yī)院， 石家莊 050800； 2 解放軍第三○二醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心， 北京 100039)

病例報告

吉利德三代治療基因4型代償期丙型肝炎肝硬化復(fù)發(fā)1例報告

康艷艷1， 何婷婷2， 白云峰2， 張 寧2， 劉 冰2， 宮 嫚2

(1 河北中醫(yī)肝病醫(yī)院， 石家莊 050800； 2 解放軍第三○二醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心， 北京 100039)

肝炎， 丙型， 慢性； 肝硬化； 復(fù)發(fā)； 抗病毒藥； 病例報告

HCV共有6個基因型及不同亞型[1]。基因4型約占全球HCV感染者的20%[2]，主要分布在中東及撒哈拉以南非洲地區(qū)。在埃及HCV感染者中，基因4型約占90%[3]。我國較常見的是1b和2a基因型，其中以1b型為主(56.8%)，其次為2型(24.1%)和3型(9.1%)，未見基因4型和5型報告，6型相對較少(6.3%)[4-6]。筆者收治基因4型丙型肝炎肝硬化代償期患者1例，經(jīng)美國吉利德三代(sofosbuvir+velpatasvir)規(guī)范抗病毒方案治療24周后復(fù)發(fā)，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者男性，56歲，以“發(fā)現(xiàn)丙型肝炎抗體陽性5年，肝占位1周”為主訴于2017年3月8日入住解放軍第三○二醫(yī)院。38年前因外傷有輸血史；糖尿病病史4年，皮下注射門冬胰島素控制血糖；飲酒史30年，折合酒精量>40 g/d，現(xiàn)偶有少量飲酒。無其他慢性病史。

現(xiàn)病史：患者5年前體檢時發(fā)現(xiàn)抗HCV陽性，無特殊不適，未予重視。4年前行腹部彩超提示肝硬化，未治療。8個月前于本院門診化驗HCV RNA定量為5.154×106IU/ml(正常參考值<100 IU/ml)，HCV分型4型，自行海外購買美國吉三代(經(jīng)查詢，藥品為標準合格產(chǎn)品)，嚴格遵照醫(yī)囑，1粒/d，口服。患者分別于7個月前、5個月前復(fù)查HCV RNA定量均<100 IU/ml(正常參考值<100 IU/ml，檢測試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司)，繼續(xù)規(guī)律口服吉利德三代藥物治療。2個月前于本院門診化驗HCV RNA定量仍<100 IU/ml，腹部彩超提示：(1)肝左外葉低回聲(建議增強影像學(xué)檢查)；(2)肝硬化、脾大；(3)肝內(nèi)多發(fā)稍低回聲結(jié)節(jié)(建議密切觀察或進一步檢查)。依據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《丙型肝炎病毒感染患者的篩查、護理和治療指南(更新版)》[7]，患者遵醫(yī)囑繼續(xù)抗病毒治療至滿24周停藥。為進一步明確占位性質(zhì)來本院就診。

入院時查體：面色晦暗，瞼結(jié)膜稍蒼白，全身皮膚黏膜無黃染、出血點、蜘蛛痣及皮疹，肝掌陽性。心肺查體未見異常，腹部平坦，腹壁靜脈未見曲張，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。入院診斷：(1)丙型肝炎肝硬化代償期；(2)肝內(nèi)占位性質(zhì)待查；(3)酒精性肝硬化；(4)2型糖尿病；(5)脾功能亢進。入院后完善化驗檢查，腹部MRI提示小肝癌，經(jīng)多學(xué)科會診后制訂腹腔鏡下肝腫物微波消融治療，1個月前復(fù)查HCV RNA定量1.860×106IU/ml，HCV分型4型。于4 d后行手術(shù)治療，手術(shù)過程順利，術(shù)后病理結(jié)果回報：肝細胞癌，中分化。給予保肝、降酶、抗腫瘤等綜合治療，恢復(fù)順利。手術(shù)后11 d再次復(fù)查，檢測HCV RNA定量(COBAS)7.00×105IU/ml(參考值<15 IU/ml，檢測試劑盒購自羅氏公司)，血常規(guī)提示：白細胞2.43×109/L，血紅蛋白92.00 g/L，血小板60.00×109/L，考慮丙型肝炎復(fù)發(fā)，向患者交代病情，建議其抗病毒治療，推薦選用sofosbuvir+simeprevir挽救抗病毒治療方案。

2 討論

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，慢性丙型肝炎的治療研究取得了一定進展，提高了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率。在引入直接抗病毒藥物(DAA)以前，PEG-IFNα每周1次皮下給藥聯(lián)合利巴韋林(RBV)為抗 HCV的標準治療方案[8]，其應(yīng)答情況因基因型而異[9]，其中基因4型患者(治療48周)持續(xù)應(yīng)答率為45%。除了療效有限以外，IFN+RBV聯(lián)合治療方案還可能會產(chǎn)生較強的不良反應(yīng)[10]。自2011年以來，丙型肝炎的治療取得突破，多種DAAs陸續(xù)在美國和歐洲等地上市，其療效好、副作用少、適應(yīng)證廣等顯著優(yōu)點，給全球丙型肝炎患者尤其是不能耐受IFN和RBV者、復(fù)發(fā)者及難治性丙型肝炎患者帶來了希望。

隨著對丙型肝炎的深入研究，有學(xué)者提出難治性丙型肝炎的定義[11-12]，包括2種：(1)標準治療后未獲得 SVR，或標準治療結(jié)束后復(fù)發(fā)者；(2)治療后無應(yīng)答者。然而在丙型肝炎治療上常出現(xiàn)無應(yīng)答或者復(fù)發(fā)等也有很多其他因素，例如：年齡較大的男性，病毒負荷高者，依從性差者，BMI較高者和合并胰島素抵抗、HIV感染、代謝綜合征、肝纖維化、肝硬化等各種并發(fā)癥的患者。結(jié)合文獻及此病例的特點，該患為中年男性、病毒初始載量高、偏胖(BMI為24.93 kg/m2)、存在糖尿病及肝硬化基礎(chǔ)，初始規(guī)范治療后復(fù)發(fā)，將其歸為難治性丙型肝炎。為了進一步控制病情，必須提出新的替代治療方案。

目前中國乃至全球關(guān)于基因4型患者的治療資料有限，2016年《丙型肝炎病毒感染患者的篩查、護理和治療指南(更新版)》[5]指出對于基因4型初次治療肝硬化患者首選治療方案為：(1)sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療24周；(2)sofosbuvir、daclatasvir聯(lián)合RBV治療12周；(3)sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir治療24周；(4)sofosbuvir、ledipasvir聯(lián)合RBV治療12周。基因4型肝硬化患者備選治療方案有：(1)sofosbuvir聯(lián)合simeprevir治療24周；(2)sofosbuvir、simeprevir聯(lián)合RBV治療12周；(3)ombitasvir、paritaprevir、ritonavir聯(lián)合RBV治療24周。由此本院對此患者選擇的替代方案為sofosbuvir和simeprevir聯(lián)合治療24周，并將進一步做好隨訪工作，總結(jié)基因4型丙型肝炎及難治性丙型肝炎的治療經(jīng)驗。

由于未檢索到國內(nèi)有關(guān)基因4型丙型肝炎的病例報道，并且此病例經(jīng)標準的美國吉利德三代治療24周后半個月即復(fù)發(fā)，未獲得SVR，速度較快，由此引發(fā)一系列問題值得深思：(1)適用于所有基因型丙型肝炎患者的吉利德三代的問世，副作用小，治療時間短，是丙型肝炎臨床治療的重大進步。但治療前基因分型的檢測仍不容忽視，有利于治療后復(fù)發(fā)的評估及補救方案的制訂；(2)全基因型治療方案的臨床研究大樣本可能還不足，或中國相關(guān)數(shù)據(jù)較少，需參考歐美指南的同時結(jié)合本國流行病學(xué)，注意個體化方案調(diào)整，而且關(guān)于DAA的耐藥及經(jīng)DAA藥物治療后復(fù)發(fā)的患者方案的選擇，有待于深入研究；(3)嚴重肝纖維化及肝硬化患者，HCV 被清除后，尚不能完全阻止肝纖維化及肝硬化進展，甚至部分患者仍會發(fā)生肝細胞癌，所以，對于已經(jīng)取得SVR 的患者，仍需要定期復(fù)查，尤其是警惕癌變的發(fā)生。治療療程結(jié)束后及時復(fù)查也很重要，不必拘泥于12周或24周，尤其是對于難治性丙型肝炎，以防漏診，更精準的評估治療后效果；(4)我國需加強對丙型肝炎基因4型臨床資料的收集，包括療程、療效，特別是治療結(jié)束后緊密跟蹤頻率及獲得SVR后的長期跟蹤。由于HCV復(fù)制能力極強，需要格外重視全國范圍HCV RNA精準檢測在隨訪中的普及。

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引證本文：KANG YY, HE TT, BAI YF, et al. Recurrence after Epclusa treatment for compensated genotype 4 hepatitis C cirrhosis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2186-2187. (in Chinese)

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(本文編輯：朱 晶)

RecurrenceafterEpclusatreatmentforcompensatedgenotype4hepatitisCcirrhosis:acasereport

KANGYanyan,HETingting,BAIYunfeng,etal.

(HebeiTCMLiverDiseaseHospital,Shijiazhuang050800,China)

hepatitis C, chronic； liver cirrhosis； recurrence； antiviral agents； case reports

R512.63； R575.2

B

1001-5256(2017)11-2186-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.027

2017-05-03；

2017-06-06。

解放軍第三〇二醫(yī)院院長創(chuàng)新基金課題(QNPY2015002)

康艷艷 (1981-)，女，主治醫(yī)師，主要從事病毒性肝炎、肝硬化的中西醫(yī)結(jié)合臨床診療研究。

宮嫚，電子信箱：gongman302@163.com。