中藥顆粒中微量金屬粉不溶物產(chǎn)生原因及對策研究

范高福，劉修樹，梁延波

1.合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽 巢湖 238000；2.上海海虹實業(yè)（集團(tuán)）巢湖今辰藥業(yè)有限公司，安徽 巢湖 238000

中藥顆粒中微量金屬粉不溶物產(chǎn)生原因及對策研究

范高福1，劉修樹1，梁延波2

1.合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院，安徽 巢湖 238000；2.上海海虹實業(yè)（集團(tuán)）巢湖今辰藥業(yè)有限公司，安徽 巢湖 238000

本文通過中小藥企生產(chǎn)的中藥顆粒常見微量金屬粉不溶物現(xiàn)象，從中藥顆粒處方組成、制備工藝、中藥前處理等方面，闡述產(chǎn)生其現(xiàn)象的原因及解決對策，旨在為加強中藥顆粒劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制提供依據(jù)。

中藥顆粒；制劑工藝；金屬粉

中藥顆粒劑是利用中藥飲片粉碎物或活性成分提取物與適當(dāng)?shù)妮o料混合，按現(xiàn)代制粒工藝制成的顆粒狀固體制劑。與傳統(tǒng)中藥湯劑比較，該劑型的穩(wěn)定性、藥效及生物安全性都有大幅度提高。依據(jù)臨床需要及制劑輔料的發(fā)展，中藥顆粒已形成了可溶性顆粒、泡騰性顆粒及混懸型顆粒等普通顆粒，以及利用包衣設(shè)備及包衣材料制成的新型包衣顆粒劑等。我國目前以成熟工藝和配方生產(chǎn)普通顆粒中小型生產(chǎn)藥企為主流，也有部分是大企業(yè)集團(tuán)下獨立藥企生產(chǎn)企業(yè)股份制公司。由于中小企業(yè)的儀器設(shè)備、資金成本及管理理念升級不夠，其中藥顆粒生產(chǎn)環(huán)節(jié)易出現(xiàn)問題，進(jìn)而影響中藥顆粒的質(zhì)量及中藥片劑和中藥膠囊的后續(xù)再生產(chǎn)。安徽亳州地區(qū)是中藥材重要的交易集散地，該地區(qū)多為中小型藥企，以生產(chǎn)中藥飲片及中成藥為主。據(jù)筆者觀察，中藥顆粒質(zhì)量可溶性檢驗項目常出現(xiàn)不溶性黑色物質(zhì)，經(jīng)過與企業(yè)質(zhì)量檢測人員共同努力發(fā)現(xiàn)是微量金屬粉，且多為微量的鐵銹粉。茲從中藥顆粒處方組成、制備工藝方法及中藥材前處理等環(huán)節(jié)進(jìn)行分析，并就存在的問題提出相應(yīng)對策。

1 中藥顆粒處方組成

中藥顆粒的組分有主藥和輔料兩部分，其中主藥一般是中藥飲片細(xì)粉及中藥生物活性成分提取物清膏、流浸膏、浸膏或干粉，以中藥飲片細(xì)粉和中藥活性成分提取物為常見物；而輔料主要有稀釋劑、潤濕劑、崩解劑、甜味劑等。目前，中藥顆粒的質(zhì)量體系尚缺乏統(tǒng)一的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1]。因藥企大多以利潤最大化為出發(fā)點，其中藥顆粒劑中稀釋劑和矯味劑常選用蔗糖，藥用輔料蔗糖原則上應(yīng)是醫(yī)藥級蔗糖，但我國藥典尚無明確規(guī)定，生產(chǎn)實踐中一般以食品級蔗糖替代，一旦雜質(zhì)限量不達(dá)標(biāo)，將嚴(yán)重影響中藥顆粒的主原料藥及產(chǎn)品質(zhì)量，甚至影響臨床療效。我國蔗糖大多產(chǎn)于廣西、云南一帶[2]，以甘蔗作為原料，其生產(chǎn)具有很強的季節(jié)性，依賴于甘蔗成熟集中生產(chǎn)，而生產(chǎn)食品級蔗糖的多是小企業(yè)，科技含量低，設(shè)備老舊，衛(wèi)生條件差[3]。生產(chǎn)過程中甘蔗的提取純化需經(jīng)過很長的鐵制管道，因生產(chǎn)不具有連續(xù)性，許多管道在不生產(chǎn)時容易生銹，特別是管道死角地帶，在生產(chǎn)初期會帶來大量鐵銹粉，從而嚴(yán)重影響中藥顆粒質(zhì)量。因此，國家出臺醫(yī)藥級蔗糖的標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫，即使是食品級蔗糖，也需對蔗糖影響藥品安全的雜質(zhì)嚴(yán)格限量。另外，政府應(yīng)強化對藥品監(jiān)督的管理能力，盡快出臺藥用蔗糖輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時藥用輔料科研部門應(yīng)加快質(zhì)優(yōu)價廉新輔料的研發(fā)，以供藥企選擇。

2 中藥顆粒劑制備工藝

目前，制粒方法主要有濕法制粒、干法制粒、快速攪拌制粒和一步制粒技術(shù)（噴霧干燥制粒和沸騰干燥制粒）等。其中干法制粒是將經(jīng)過噴霧干燥等工藝干燥的浸膏粉與適宜的輔料混合均勻，通過滾壓或重壓加工成所需硬度的薄片，再粉碎成所需大小顆粒的方法。其特點是對顆粒劑物料質(zhì)量要求高，尤其對物料的流動性、可壓性、黏性和含水量等有嚴(yán)格要求，物料需脫氣，且生產(chǎn)時塵噪較大[4]。噴霧干燥制粒與沸騰干燥制粒原理是利用熱空氣將物料沸騰至流化狀態(tài)，與霧化的中藥浸膏或潤濕劑接觸，細(xì)小顆粒不斷聚集，干燥，再聚集，長大，再干燥，不斷循環(huán)，最后形成所需要的顆粒的過程。但噴霧干燥依賴于噴霧速度、霧化壓力及中藥漿液黏稠度精密條件制約，存在制得的中藥顆粒不飽滿、顆粒粒度不均及外觀呈色不均勻等現(xiàn)象，在生產(chǎn)中常作為熱敏性中藥顆粒的干燥使用。而沸騰干燥制粒得到的顆粒粒度細(xì)小均勻，適合于中藥顆粒終端產(chǎn)品生產(chǎn)，不宜將中藥顆粒填充成膠囊劑及壓片成中藥片劑。快速攪拌制粒（濕法混合制粒）通常將放有固體物料（輔料）的盛器提升密閉，由加料口加入中藥浸膏，開啟三向攪拌葉（或攪拌槳）以一定的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動，使物料從盛器的底部沿壁拋起旋轉(zhuǎn)的波浪，其波峰通過以高速旋轉(zhuǎn)的刮粒刀（制粒刀），被切割成帶有一定棱角的小塊，小塊間相互摩擦，最后形成球狀顆粒。該法制成的顆粒均勻、圓整，輔料用量少，制粒過程密閉，快速。在制粒過程中，攪拌葉片形狀及曲度設(shè)計也影響顆粒成型的均勻性。另外，該方法制粒是濕顆粒，需進(jìn)一步干燥，由于攪拌槳高速運轉(zhuǎn)產(chǎn)熱，儀器本身沒有冷卻系統(tǒng)，極易造成攪拌槳與物料粘結(jié)固結(jié)現(xiàn)象，且攪拌槳與制粒刀各自速率、攪拌時間及物料性質(zhì)對制粒影響很大，制得的中藥顆粒適用于壓片。

濕法制粒（擠壓制粒）一般是將中藥原料與輔料混勻，加入適當(dāng)?shù)酿ず蟿ㄖ兴幊砀嗷蚋筛喾郏匾獣r加入一定量潤濕劑（一定濃度乙醇），制成“手握成團(tuán)、輕壓即散”的軟材，通過篩網(wǎng)的擠壓制成適宜大小濕顆粒。其中物料混勻借助槽型混合機(jī)完成，制粒通過搖擺式制粒機(jī)完成。此法適用于絕大多數(shù)品種及工藝條件，具有設(shè)備簡單易操作、節(jié)能環(huán)保、高效率重復(fù)利用等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于我國中藥制粒工藝。但目前最為突出的問題是：①濕法制粒利用篩網(wǎng)擠壓成型，篩網(wǎng)常見有2種，即尼龍編織篩和鋼絲編織篩。尼龍篩理化性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)首選，但由于物料黏度和機(jī)器抖動易造成篩網(wǎng)孔松動和堵塞，導(dǎo)致篩網(wǎng)孔變形及直徑大小不一，最終影響中藥顆粒均勻度，所以多數(shù)情況下選用鋼絲篩網(wǎng)。但鋼絲篩網(wǎng)由整張網(wǎng)現(xiàn)場剪切，存在毛邊現(xiàn)象，且搖擺式制粒機(jī)構(gòu)件旋轉(zhuǎn)滾筒長時間對篩網(wǎng)正反摩擦和擠壓，極易形成金屬粉而摻雜在中藥顆粒中。②制粒之前使用槽型混合機(jī)目的是保證物料均勻度和軟材適宜性，槽型混合機(jī)的混合單槳及通軸式攪抖槳構(gòu)件長期工作，其槽兩邊密封圈處易微量滲機(jī)油及摩擦而產(chǎn)生金屬粉，造成中藥顆粒染有金屬物，且因中藥顆粒表觀顏色較深，生產(chǎn)中很難覺察到。因此，濕法制粒擠壓法是中藥顆粒產(chǎn)生微量金屬粉最常見原因。而此法又是中小藥企生產(chǎn)中藥顆粒及后續(xù)中藥片劑、中藥膠囊的主要方法，對中藥顆粒可溶性檢測質(zhì)量影響甚大。對此，筆者建議：一方面對擠壓法常用的搖擺式制粒機(jī)及槽型混合機(jī)進(jìn)行改造升級；另一方面，可在中藥干燥顆粒的整粒處理環(huán)節(jié)增加除金屬粉裝置，以有效降低中藥顆粒中不溶性金屬粉或金屬物。當(dāng)然，也可選擇其他優(yōu)良成熟的制粒工藝與設(shè)備，如快速攪拌制粒法及一步法制粒技術(shù)等。

3 中藥前處理過程

作為中藥顆粒原材料的活性成分復(fù)合物需經(jīng)提取、分離及純化過程，中藥浸出液經(jīng)中藥材切割規(guī)整、粉碎處理及多管道銜接輸送等工序，因我國現(xiàn)行中藥材產(chǎn)地加工缺乏保證中藥材質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)藥材包裝、夾帶泥沙及灰塵等雜質(zhì)易污染設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境的現(xiàn)象[5]；另外，前處理各環(huán)節(jié)分單元操作，設(shè)備落后及輸送管道局部表面破損及耐腐蝕性不夠，均能產(chǎn)生鐵銹等金屬粉異物，為后續(xù)生產(chǎn)帶來隱患。因此，中藥顆粒生產(chǎn)的源頭原料藥不溶性異物檢測也非常重要。

4 小結(jié)

目前，以沖服為主的中藥顆粒劑市場需求量較大，而藥品生產(chǎn)的中小型藥企受利益驅(qū)動，其設(shè)備和技術(shù)更新緩慢，中藥顆粒摻雜不溶性微量金屬粉現(xiàn)象并非少見，應(yīng)引起政府和藥企質(zhì)量管理部門的重視，加強技術(shù)設(shè)備革新和新輔料的研發(fā)，以推動我國的中藥顆粒的質(zhì)量水平再上新臺階。

[1] 孫源源,施萍.借助中藥配方顆粒推進(jìn)中藥國際化的對策研究[J].中草藥,2013,44(8)：929-934.

[2] 郭鑫.醫(yī)藥級蔗糖的研制[D].南寧：廣西大學(xué),2006.

[3] 任廷凱.蔗糖工廠的發(fā)展現(xiàn)狀與設(shè)計研究[D].廣州：華南理工大學(xué),2011.

[4] 曹韓韓,杜若飛,馮怡,等.干法制粒技術(shù)在中藥研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中草藥,2013,44(9)：2272-2276.

[5] 楊明,伍振峰,王雅琪,等.中藥制藥裝備技術(shù)升級的政策、現(xiàn)狀與途徑分析[J].中草藥,2013,44(3)：247-252.

Study on Causes and Countermeasures of Insoluble Substance in Trace Metal Powder in TCM Granules

FAN Gao-fu1, LIU Xiu-shu1, LIANG Yan-bo2
(1. Hefei Technical College, Chaohu 238000,China; 2. Shanghai Haihong Group Chaohu C-Dragon Pharmaceutical Co. Ltd, Chaohu 238000, China)

Based on insoluble phenomenon in trace metal powder in TCM granules produced by small and medium-sized pharmaceutical companies, this article discussed the causes and countermeasure from the aspects of formulation composition, preparation technology, and TCM pretreatment, with a purpose to provide the basis for strengthening the quality standard of TCM granules.

TCM granules; preparation technology; metal powder

R2-05

A

1005-5304(2017)02-0015-02

2015-09-29）

（

2015-11-20；編輯：梅智勝）

安徽省教育廳高校自然科學(xué)基金重點項目（KJ2015A440）；安徽省教育廳質(zhì)量工程項目（2014sxzx047）

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.005