維藥新藥治療尋常痤瘡的臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木，斯拉甫?艾白，王平山，吐爾遜?烏甫爾，玉蘇甫?買提努爾，莫合買提?烏斯曼，張宏，吐爾洪?阿西木，白連省，李金鳳，古哈爾?麥合木特，阿布都吉力力?阿布都艾尼，李治建，李攻戍，劉炳林，裴小靜，周貝

1.新疆維吾爾自治區維吾爾醫醫院，新疆 烏魯木齊 830049；2.新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049；3.新疆維吾爾自治區食品藥品監督管理局，新疆 烏魯木齊 830002；4.國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心，北京 100045

標準與規范

維藥新藥治療尋常痤瘡的臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木1，斯拉甫?艾白2，王平山3，吐爾遜?烏甫爾1，玉蘇甫?買提努爾1，莫合買提?烏斯曼3，張宏3，吐爾洪?阿西木1，白連省3，李金鳳3，古哈爾?麥合木特1，阿布都吉力力?阿布都艾尼2，李治建2，李攻戍4，劉炳林4，裴小靜4，周貝4

1.新疆維吾爾自治區維吾爾醫醫院，新疆 烏魯木齊 830049；2.新疆維吾爾自治區維吾爾醫藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049；3.新疆維吾爾自治區食品藥品監督管理局，新疆 烏魯木齊 830002；4.國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心，北京 100045

本研究針對尋常痤瘡維醫診療方案進行多中心臨床病歷回顧性調查，收集人口學、診斷學、治療學、療效評價、護理學資料等信息，進行整理研究。歸納分析其主癥和次癥表現，將尋常痤瘡分為腐敗血液質型痤瘡、淡黃色膽液質型痤瘡、澀味黏液質型痤瘡共3型，以此建立尋常痤瘡的維醫辨證分型標準。同時分別于治療前后對皮膚完整性及皮損形態進行評價，通過患者維醫證候及生活質量的改善，觀察患者內環境的變化，建立尋常痤瘡的病證結合療效判定標準。在此基礎上，按照國家新藥評審的技術要求和程序，研究制定維藥新藥治療尋常痤瘡的臨床研究指導原則（草案）。

尋常痤瘡；維醫藥；臨床研究指導原則

尋常痤瘡是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，是皮膚科臨床常見病，好發于顏面及胸背部位，多發生于青春期，是一種損容性皮膚疾病，雖有自愈傾向，但可產生疼痛瘢痕[1]。其中，中重度尋常痤瘡主要表現為炎性結節、囊腫、膿腫或瘢痕疙瘩樣損害，病程長，炎癥程度深，易留色素沉著或瘢痕的皮損。目前其發病機制尚未完全清楚，多數學者認為其病因主要有4個方面：一是性激素分泌對皮脂腺調控異常，二是毛囊皮脂腺導管角化異常，三是毛囊內微生物，四是痤瘡的免疫機制[2]。尋常痤瘡維醫古文獻名稱為“布蘇日來白”，是各種內外因素使機體體液紊亂引起的皮膚病，其主要的致病體液是腐敗血液質、淡黃色膽液質、澀味黏液質[3-7]。

本課題組在對維醫診療尋常痤瘡的多中心回顧性調查基礎上，研究制定維藥新藥治療尋常痤瘡的臨床研究指導原則（草案），用于指導維藥治療尋常痤瘡臨床研究的試驗設計。研究者應根據現行法規與技術要求，結合試驗藥物的維醫組方特點、臨床前研究結果，確定臨床試驗目的和目標適應癥，并依據臨床研究一般原則，結合試驗藥物臨床前研究結果，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。

1 試驗設計

新藥臨床試驗要遵循隨機、對照、盲法的臨床試驗原則[8]。不同藥物有不同的藥理作用特點、不同的研究基礎和背景，同時研究過程中又有不同的研究階段、分期。每個獨立的臨床試驗均需確定不同的試驗目的。由于目的不同，臨床試驗設計也會有很大區別。痤瘡的病因比較復雜，設計時要綜合考慮痤瘡的分類分級，分析患者的年齡、自身素質、痤瘡的進展程度及發病部位、患者是否被感染、以往治療過程中有無不良反應等，同時考慮患者存在的心理問題。因此臨床試驗前應充分關注以下方面[9-12]：①了解試驗藥物特點、研究基礎、研究背景、研究階段、分類分級以及疾病的特點和臨床實際，同時要考慮各類皮損的形態、性質、顏色的變化和皮損計數（可以采用同部位、同面積治療前后計數方法）；②相關理化檢查，如血清性激素、表皮痤瘡桿菌、皮脂溢出率、表皮游離脂肪酸測定等；③患者全身癥狀及舌象、脈象等變化情況，綜合分析和設計。

2 臨床定位

開展臨床試驗的首要問題是根據非臨床研究結果，擬定研究的目的，明確維醫證候，確定新藥的臨床定位和目標適應癥。研究者應掌握皮膚的病變情況，確定分類分級，根據現行法規與技術的要求，結合受試藥物的立題依據、處方論證及其臨床前研究結果，確定臨床試驗性質（證或病）及其研究目的和定位，依據臨床研究一般原則，以確定藥物的安全性、有效性觀察為重點，進行臨床試驗。

3 診斷標準

3.1 西醫診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]和中國痤瘡治療指南（2014修訂版）[2]。

3.1.1 尋常痤瘡診斷標準 青春期開始發病，好發于面部、上胸及背部等皮脂腺發達部位，對稱分布，皮損為毛囊性丘疹、黑頭粉刺、膿皰、結節、囊腫和疤痕，伴有皮脂溢出，呈慢性經過。

3.1.2 臨床分級 Ⅰ級（輕度）：主要皮損為黑頭粉刺，散發至多發，炎性丘疹散發，總病灶數10～30個。Ⅱ級（較輕中度）：主要皮損為粉刺，并有中等數量的丘疹和淺在性膿皰，總病灶數31～50個，局限在面部。Ⅲ級（較重中度）：主要皮損為深在性炎癥性丘疹和膿皰，總病灶數50～100個，結節＜3個，發生于顏面、頸部、胸背部。Ⅳ級（重度）：主要皮損為深在性炎癥性丘疹和膿皰，總病灶數＞100個，結節/囊腫＞3個，容易形成疤痕，發生于上半身。

3.1.3 皮損性質分類 ①非炎性痤瘡：為閉塞性（白頭）或開放性（黑頭）粉刺。②炎性痤瘡：皮損發紅，有明顯浸潤的炎癥表現，呈現丘疹、膿皰以及結節囊腫性損害。

3.2 維醫證候診斷標準

參照《中國醫學百科全書?維吾爾醫學》[3]。

3.2.1 腐敗血液質型痤瘡 主癥：粉刺，炎性丘疹、膿皰。次癥：皮膚熱，口感甜味，眼白淡紅，小便紅顯黃，大便軟，皮損初期時有紅斑丘疹，逐漸形成囊腫、瘢痕，腫脹痛，丘疹底部紅而硬。舌象：舌質寬厚、舌尖紅、舌苔薄淡黃色。脈象：脈搏粗。

3.2.2 淡黃色膽液質型痤瘡 主癥：粉刺，炎性丘疹、膿皰。次癥：皮膚溫熱，自感微熱，口感稍酸，眼白淡黃色，小便淡黃色，大便軟，皮損初期時有粉刺，淡紅斑丘疹。舌象：舌質細，舌苔淡黃色。脈象：脈搏細、快、硬。

3.2.3 澀味黏液質型痤瘡 主癥：粉刺，炎性丘疹、膿皰。次癥：皮膚干寒，口感澀，眼白淡灰，小便多，顏色淡灰，伴有便秘，自感畏寒，手足發冷，多見于黑頭粉刺、丘疹、結節，皮膚油膩，毛孔有阻塞擠壓可出脂肪粉刺。舌象：舌質寬厚，舌苔灰白。脈象：脈搏細、慢。

3.3 量化標準

根據臨床試驗目的和定位，確定主要療效指標和次要療效指標，并采用痤瘡綜合分級系統（GAGS）的評分法計算病變位置權數和臨床輕重分級，根據皮損分值得出治療前、治療中和治療后得分。皮損觀察指標包括皮損類型、數量、顏色及腫脹程度4項，每項均分級賦分，按無、輕、中、重4級分別計0、2、4、6分，4項評分之和即皮損積分。維醫證候評價以治療前后維醫證候癥狀轉化指數評價其辨證分型及患者內環境的變化情況。

4 納入標準

①符合西醫診斷標準；②符合維醫辨證分型標準；③根據各期臨床試驗目的及本病特點，確定受試年齡范圍；④治療前30日內未用過與本病相關的內服藥，7日內未用過與本病相關的外用藥；⑤簽署知情同意書。

5 排除標準

①妊娠或哺乳期婦女；②過敏體質或對本藥或藥物成分過敏者；③近30日內服過治療本病的藥物，和/或7日內外用過治療本病的藥物；④合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者；⑤化學物質所致的職業性痤瘡，藥物引起的痤瘡；⑥不符合納入標準的其他病例。

6 終止或退出標準

根據尋常痤瘡的臨床特點，制定嚴格的終止和退出標準及緊急情況處理措施。在研究中出現病情加重或并發癥的，應立即停止試驗，進行相應的治療，以保證受試者的安全。試驗中出現嚴重不良事件的，應及時終止試驗，并按相關管理規定上報。

7 對照藥選擇原則

對照藥必須是公認安全有效的法定藥物。對照藥主要根據受試藥物臨床試驗的目的以及目標適應癥進行選擇。以“證”為臨床定位，要選擇符合維醫辨證論治基礎上的維藥，考慮調理劑或成熟劑和清除劑，即在調理劑法或成熟和清除療法的基礎上進行受試藥物與對照藥的可比性研究。以“病”為目標適應癥的，應考慮受試藥物與對照藥在功能與主治上的可比性，可選擇化學藥或中藥作為對照。在雙盲試驗中，陽性對照藥與受試藥物在形、味等方面差異較大時，可采取雙模擬方法進行雙盲設計。

8 療程

建議用于控制癥狀的藥物臨床試驗療程不超過1個月，門診或住院治療。其他需要根據臨床研究目的和公認標準制定。根據臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程和觀察時點。

Ⅱ期臨床試驗時，建議對痊愈患者隨訪3個月。

9 合并用藥

以“病”為目標適應癥的臨床試驗禁止加用其他治療本病的藥品。以“證”為臨床定位的臨床試驗，按照維醫辨證論治理論，考慮合并用藥，規定成熟劑和清除劑合并用藥治療方案。同時試驗期間應記錄患者在受試期間合并使用的任何藥物，并將藥物名稱、適應癥、用藥途徑、劑量、開始和終止服藥時間詳細記錄在病例表格中。

10 觀測指標與觀察時點

10.1 安全性觀測指標

包括一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。每個試驗均應根據試驗藥物作用特點、臨床前毒理試驗結果、可能出現的不良反應的臨床表現、檢測指標異常、嚴重程度及其處理措施，確定安全性觀測指標，以便客觀評價其安全性。試驗過程中應加強對受試者的保護，若出現不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，及時復查、跟蹤，分析原因，并合理報告不良反應。應根據試驗目的的不同，設計觀測的時點。本病外用藥物較多，注意外用制劑常見的不良反應，包括原發刺激性不良反應、變態反應性不良反應和毒性不良反應等。

10.2 療效性觀測指標

10.2.1 主癥變化情況 各類皮損的形態、性質、顏色的變化，皮損計數（可以采用同部位、同面積治療前后計數方法）。

10.2.2 次癥變化情況 全身癥狀及舌象、脈象變化等。

10.2.3 相關理化檢查 與療效相關的試驗室檢查、特殊檢查項目，如血清性激素、表皮痤瘡桿菌、皮脂溢出率、表皮游離脂肪酸測定等。

10.3 觀察時點

一般記錄項目、生物學指標、診斷指標、病情程度、伴隨疾病于研究前記錄1次。安全性觀測指標、療效性觀測指標于治療前、治療期間、治療后各記錄1次。實驗室檢查異常數值經研究者判定是否屬于有臨床意義的異常；如治療后異常且有臨床意義者，應給予處理并及時復查至正常、治療前水平或穩定，并填寫不良事件表。

11 療效與安全性評價

11.1 療效標準

2組分別于治療1、2、4周觀察療效。皮損選取固定部位，由同一接診醫師觀察，專人拍照，并記錄患者皮損情況以及相關的臨床癥狀及體征，采用自擬療效量化分級賦分法進行評價。

11.1.1 綜合療效評價標準 依據皮損程度、皮損分布、體征或/和化驗檢查的總積分計算出療效率，分4級判定綜合療效。計算公式（尼莫地平法）：（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分×100％。臨床痊愈：皮損消退，或僅遺留少許色素沉著，癥狀消失，化驗指標正常，積分值減少≥95％。顯效：皮損大部分消退，癥狀明顯減輕，或化驗指標接近正常，95％＞積分值減少≥70％。有效：皮損部分消退，癥狀改善，70％＞積分值減少≥50％。無效：皮損消退不明顯，或臨床癥狀反見惡化，積分值減少＜50％。

11.1.2 皮損療效判定標準 臨床痊愈：皮膚損害消退率≥95％。顯效：95％＞皮膚損害消退率≥70％。有效：70％＞皮膚損害消退率≥50％。無效：皮膚損害消退率＜50％，或反見增多。

11.1.3 維醫證候療效判定標準 轉化指數（％）＝100％－（原始條目數－實有條目數）÷原始條目數× 100％[13]。正常：轉化指數≤60％；輕度：60％＜轉化指數≤75％；中度：75％＜轉化指數≤90％；重度：轉化指數＞90％。

11.2 安全性分析

采用χ2檢驗或Fisher精確概率法計算不良事件發生率，并列表描述本次試驗所發生的不良事件，列表顯示實驗室檢驗結果在試驗前后正常/異常的變化情況及研究結果時實驗室結果異常且有臨床意義者清單。

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Clinical Research Guidelines for Treatment of Acne Vulgaris with New Uyghur Medicine(Draft)

Abuduwaili Abudukelimu1, Silafu Aibai2, WANG Ping-shan3, Tuerxun Wufuer1, Yusufu Maitinuer1,Muhamaiti Wusiman3, ZHANG Hong3, Tuerhong Aximu1, BAI Lian-sheng3, LI Jin-feng3, Guhaer Maihemute1, Abudujilili Abuduaini2, LI Zhi-jian2, LI Gong-shu4, LIU Bing-lin4, PEI Xiao-jing4, ZHOU Bei4
(1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital, Urumqi 830049, China; 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine, Urumqi 830049, China; 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration, Urumqi 830002, China; 4. Center for Drug Evaluation, CFDA, Beijing 100045, China)

In this article, retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of acne vulgaris was done and demographic, diagnostic, therapeutic, efficacy evaluation and nursing data and other information were collated and analyzed. The main and secondary disease manifestations of acne vulgaris were analyzed inductively and acne vulgaris was divided into 3 types in Uyghur Medicine field, which are blood-type acne vulgaris, yellow bile-type acne vulgaris, and astringent mucus-type acne vulgaris. Uyghur Medicine syndrome type standards of acne vulgaris were established. At the same time, through evaluating skin integrity and morphology of lesions as well as changes in patients’ symptoms and quality of life and observing changes in patients’ internal environment respectively before and after treatment, disease and syndrome clinical criteria of acne vulgaris were established. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national medicine review, this study developed clinical research guidelines for the treatment of acne vulgaris with new Uyghur Medicine.

acne vulgaris; Uyghur Medicine; clinical research guidelines

R275.921.2

A

1005-5304(2017)02-0001-04

2016-06-03；編輯：陳靜）

新疆維吾爾自治區科技計劃項目（201333101）

斯拉甫?艾白，E-mail：aibai@263.net

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.02.001