納米材料在光動力治療腫瘤領域的應用

梁平平, 劉功遠，董曉臣

(南京工業大學先進材料研究院 江蘇省柔性電子重點實驗室、江蘇先進生物與化學制造協同創新中心，江蘇 南京 211816)

特約專欄

納米材料在光動力治療腫瘤領域的應用

梁平平, 劉功遠，董曉臣

(南京工業大學先進材料研究院 江蘇省柔性電子重點實驗室、江蘇先進生物與化學制造協同創新中心，江蘇 南京 211816)

光動力治療(PDT)，是由光敏劑(或者其納米粒子)介導，在光的作用下，使生物分子和細胞發生形態或功能上的變化，從而誘導組織細胞損傷及壞死，被稱為光敏化-氧化作用的一種非侵入治療手段。光敏劑納米粒子、光、單線態氧是光動力療法的三個重要元素。目前，PDT在臨床上主要應用于惡性腫瘤的治療，具有高選擇性、低毒性、微創性、靶向性好、重復治療、治療時間短、可與放療和化療協同作用等優勢，在腫瘤治療領域具有非常廣泛的應用前景。根據已有文獻對腫瘤的光動力治療方法進行了綜述，介紹了光敏劑(主要是納米粒子)和光動力治療的研究現狀，展望了其未來發展方向。研究結果發現以光敏劑納米粒子為基礎的光動力治療對腫瘤組織具有特異性吸收和滯留作用,特別對體積較小、淺表腫瘤療效顯著,對惡性腫瘤治療也有很好的輔助作用，在腫瘤治療領域具有廣闊的應用前景。

光動力治療；腫瘤；納米粒子；光敏劑；光；單線態氧

1 前 言

光動力治療(Photodynamic Therapy，PDT)是一種非常重要的現代腫瘤治療手段，它具有微創、靶向性好、不良反應小等優點[1-4]。在光動力治療中，首先將光敏劑(Photosensitizer PS,一種本身穩定性良好且沒有暗毒性的有機或無機物，但在特定波長光照射下會產生單線態氧等強氧化性分子，通常采用其納米尺度的顆粒以增強治療效果，下文中詳細介紹)注入機體。由于腫瘤組織細胞的高吸收、低代謝特性(或者由于經特殊功能化的靶向納米材料的性質)，一定時間后，納米尺度的光敏劑粒子會特異性地集聚在腫瘤組織中；繼而以特定波長的光照射激發光敏劑，產生可以殺死腫瘤細胞的單線態氧和氧自由基等活性氧物種(Reactive Oxygen Species，ROS)，最終達到消除腫瘤的目的,其過程如圖1所示。

圖1 光動力治療示意圖Fig.1 Schematic illustration of PDT

2 光動力治療的背景與發展

1900年，Oscar Raab博士[5]偶然發現吖啶經激發后可以殺死草履蟲，而單純的吖啶或者激發光源本身均不能殺死草履蟲。Raab的這一發現被公認為是有關光動力療法的最早期觀察。1904年，Tappeiner[6]通過研究發現，光敏劑在光照下殺死細胞的過程對氧具有依賴性，并首次使用光動力效應( Photodynamic Effect) 的概念來描述這一光敏化現象，該研究為光動力治療的研究奠定了的基礎。此后，人們逐漸將光動力療法延伸至腫瘤的診斷等多個方面。20世紀70年代伴隨著激光技術的發展，光動力治療腫瘤的臨床技術轉化也隨之加速。1972年，Diamond等[7]首次提出聯合卟啉化合物腫瘤定位及其光毒性來進行腫瘤治療，真正開啟了光動力療法的廣泛研究之門。此后，科學家們又陸續進行了PDT治療膀胱癌、食管癌、胃癌等的研究。1993年，加拿大健康保護局( The Health Protection Bureau of Canada)正式批準了卟吩姆鈉類藥物的商品化，該產品可用于治療膀胱癌，光動力療法正式進入臨床應用。

3 光動力治療的原理與機制

3.1 光動力治療的原理

光動力療法又被稱作光化學療法(Photochemotherapy)或光輻射療法，是20世紀80年代后期問世的一種用于疾病診斷與治療的新技術[8]。它的基本原理是以病變組織攝取的光敏劑納米粒子為介質，采用適當波長的光來激發光敏劑納米粒子，激發態的光敏劑與病變組織微環境中的氧發生能量轉移，隨即生成的活性氧物種和相鄰的生物大分子發生氧化反應，從而引發一系列的生物效應，并對細胞膜、線粒體和溶酶體及其他細胞器產生不可逆的損傷，達到病變組織治療的目的,以第一代光敏劑卟啉為例，其原理圖如圖2所示[9]。與其他腫瘤治療方法相比較，PDT有較好的腫瘤靶向性，其選擇性主要歸因于以下兩個方面: ①光敏劑納米粒子在腫瘤組織細胞內的選擇性集聚；②特定波長光在病變位點的局部照射。提高光敏劑納米粒子對病變組織細胞的特異性，盡量減少其對正常組織細胞的損傷是PDT發展的主要方向之一[10]。目前，光敏劑納米粒子在腫瘤組織中特異性積累的原理還不是很明確，有研究表明其主要原因可能為腫瘤組織對納米粒子的增強滲透滯留效應(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR)[11]。

圖2 光動力治療腫瘤的原理[9]Fig.2 The principle of PDT[9]

光敏劑納米粒子進入細胞并被特定波長的光照射后，吸收能量由基態躍遷至單重激發態，再經系間竄越過程轉化為三重激發態，隨后三重激發態與底物作用產生單線態氧(1O2) 及活性氧物種作為細胞毒性物開始對腫瘤細胞直接或間接殺傷 ,這一過程即PDT所涉及的光動力反應。這一反應一般可分為I型及Ⅱ型兩種反應，如圖3所示，而且大多數PDT以Ⅱ型反應為主[12]。I型: 三重激發態的光敏劑納米粒子與細胞膜或者生物大分子反應，轉移一個氫原子或電子生成自由基，后者還可再與氧發生作用，生成ROS( 如超氧化物陰離子、羥基自由基、過氧化氫等)以殺傷靶向細胞； Ⅱ型: 三重激發態的光敏劑直接將能量轉移給氧分子，生成具有強細胞毒性的單線態氧1O2(ROS的一種，與Ⅰ型反應產物相區別)，迅速損傷腫瘤細胞。與其他ROS不同，單線態氧壽命短，大約10～320 ns; 并且在細胞組織中的遷移能力弱，范圍大約10～55 nm，嚴重限制了其作用范圍[13]。因此，活化光敏劑納米粒子所存在的部位決定了PDT能夠產生直接組織損傷作用的區域面積。以上結果各研究報道雖不完全一致，但差別不大[14]。

很多研究者認為腫瘤組織細胞在光動力化學反應中主要因為單線態氧而受到損傷。以卟啉為例，光動力化學反應原理見式(1)～(4):

1P+hν→1P*

(1)

1P*→3P*

(2)

3P*+3O2→1p+1O2*

(3)

圖3 光動力治療的Ⅰ型和Ⅱ型反應Fig.3 Ⅰand Ⅱ reactions of PDT

3P*+ R→P-+R+

(4)

公式中1P為基態單線態卟啉 ,hν為光能 ,1P*為單線激發態卟啉 ,3P*為三線激發態卟啉 ,3O2為基態三線態氧,1O2*為激發態單線態氧。

3.2 光動力治療的機制

PDT抗腫瘤效應的機制目前主要可以概括為如下4個相互關聯的類型:

(1)對腫瘤細胞的直接殺傷

PDT作用于腫瘤組織后短期內就可以觀察到腫瘤細胞形態學及細胞功能的異常[15]。因ROS壽命十分短暫且遷移距離有限，故細胞的凋亡、壞死及自噬集中于光敏劑所在的部位[16]，通常為線粒體、內質網、溶酶體等細胞器。

(2)對腫瘤血管的損傷

腫瘤組織血管與正常組織血管不同，有著內皮形態異常、不連續、形態不規則、管腔擴大、滲漏性增加、外膜與基膜部分缺失、腫瘤細胞嵌入等[17]特點。其中內皮損傷是PDT血管效應的關鍵因素[18]。West等[19]研究證明，對比同以指數方式生長的正常上皮細胞與腫瘤細胞。后者具有對PDT更強的響應性和光敏劑納米粒子的胞內蓄積效應。此外，新生腫瘤血管清除細胞內所累積的光敏劑納米粒子[20]的能力較弱。

(3)局部炎癥反應

炎癥反應是通過清理損傷細胞以及促進愈合來保持局部組織的穩態和功能[21]。PDT作用后可以引發局部的組織水腫，也是炎癥反應的表現。研究表明，PDT能夠促進多種蛋白酶體、過氧化物酶體、血管活性物質、自由基、凝血級聯因子、白細胞趨化因子、細胞生長子等免疫調節劑的生成。雖然炎癥反應能夠幫助殺傷腫瘤細胞，但過強的炎癥反應則會損傷正常組織，故需要采用合理的治療方案避免治療對象內穩態的失衡[22]。

(4)抗腫瘤免疫反應

PDT對腫瘤的直接殺傷作用和炎癥反應一般均局限于光敏劑納米粒子滯留之處，若腫瘤較大或者已經發生轉移，僅依靠上述機制不足以有效治療腫瘤。而PDT誘導的抗腫瘤免疫則可以有效解決以上問題，并在腫瘤的長期控制和持續性殺傷上發揮非常重要的作用[23]。

1994年，Canti等[24]第一次報道了PDT能有效誘導出持續的抗腫瘤免疫效應，并且之后的研究證明該效應對患者自身的免疫能力有一定的依賴性[25]。

為了增強抗腫瘤效應，時下越來越多的研究聚焦于如何將先進的納米技術應用到PDT過程中去。如Wang等[26]通過采用CTBA(十六烷基三甲基胺)與血清蛋白雙重修飾的金納米棒，經由血清蛋白強化A549腫瘤細胞對于金納米棒的內化作用，實現針對細胞的靶向性。而在內吞溶酶體中，血清蛋白被消化，繼而CTAB修飾的金納米棒通過A549腫瘤細胞的溶酶體缺陷被釋放至細胞質基質中。而表面帶正電荷的金納米棒在腫瘤細胞線粒體外膜電位異常的誘導作用下被靶向至線粒體，實現了對細胞-細胞器的雙重靶向。從而大幅加強了金納米粒子的腫瘤綜合光治療效果。

4 光動力治療的三要素

光動力療法包括光敏劑納米粒子、光、組織氧含量[27]3個基本要素。光動力劑量如光敏劑納米粒子劑量、光劑量(光波長、光能量密度以及功率密度)、給藥至光照的時間間隔等的合理選擇都是腫瘤成功治療的關鍵所在[28]。

4.1 光敏劑納米粒子

一種好的光敏劑應有較強的光吸收能力,對三重態量子產率也要求較高,并且要求較長的激子壽命。在光的敏化反應中,被光所激發的光敏劑納米粒子可直接與底物進行反應,或者先同體系中某些分子反應,然后與底物發生反應。在生物體系中,大部分光的敏化反應都需要有氧分子的參與。作為光敏劑納米粒子,有如下兩種方式的電子激發態，在光照射下,處于基態的光敏劑納米粒子(S)吸收光子后會變成激發單線態1S,它的壽命很短,在10-9～10-6s范圍。大多數具有光敏化作用的光敏劑納米粒子,從1S 轉變成有較高量子產率的三重態(3S) 的過程如圖4所示[29]。

圖4 光敏劑納米粒子的光敏反應過程[29]Fig.4 Photosensitive reaction of photosensitizer nanoparticles [29]

20世紀60年代初,為了提高抗腫瘤藥物對腫瘤組織的選擇性攝入率，使用了1種組成還不確定、結構復雜的卟啉混合物血卟啉衍生物(Hematoporphyrin Derivative, HPD)。在70年代初開始運用于腫瘤組織的光動力治療并成為了第1代光敏劑。第1代光敏劑由于存在著會導致皮膚的光敏化、選擇性低、化學活性成分以及性質不確定等弊端,用藥的劑量和治療效果之間沒有充足的理論實踐依據。在80年代初期, Dougherty等[30]用凝膠色譜法從HPD中分離得到了其有效成分HPDA ,稱作二血卟啉醚類(Dihematoporphyrin Ethers ,DHE),或者光敏素Ⅱ( PhotofrinⅡ),它的出現成功地降低了HPD中對腫瘤組織沒有定位作用的無效成分，這類藥物在臨床上已經有了較多的應用。在此期間,還發現了如癌光啉、金屬酞菁等新型的光敏劑。近幾年,人們正在逐步開發更有效的第3代光敏劑[31]，即近紅外類光敏劑，這類光敏劑在近紅外區域(750～2500 nm)范圍內有比較強烈的吸收,對生物組織也有比較強穿透能力，葉綠素類化合物、酞菁類將有望成為新型的第三代光敏劑。

隨著納米技術的發展，光敏劑的靶向性也更加趨向于使用納米粒子體系。由于EPR效應，納米尺寸(1～100 nm)的粒子能夠有效聚集于腫瘤組織中達到對腫瘤組織細胞的被動靶向；而尺寸在1～5 nm的顆粒更能夠穿透細胞核、線粒體和內質網等亞細胞結構的膜體[32]，達成對于癌細胞內的亞細胞定位，加強光動力治療的效果。如果在小尺寸的納米顆粒之上集成了細胞器靶向分子，如Sharma等[33]利用三苯基膦(帶正電荷，與帶負電的線粒體膜可以特異性地產生吸引)分子修飾的光敏劑，完成了對癌細胞內線粒體的主動靶向，為納米粒子在PDT的研究、應用提供了重要參考。

4.2 光源以及光照劑量的選擇

光源的波長不同，其對組織穿透能力也是不同的。對于淺表腫瘤而言，短波長的光，如藍光(波長在400 nm區域)就可以發揮很好的穿透作用，但是一些深度比較深或體積比較大的腫瘤組織，可以使用波長稍長的光。比如紅光(波長在600 nm區域)等[34]。適當的治療光能恰當的穿透到病變部位從而進行治療作用，減輕對較深或者較淺的正常組織產生的傷害，這一結論使PDT在特異性腫瘤治療臨床中得到了應用。PDT過程中使用的光源目前有兩種，即非相干光源以及相干光源。非相干光源，比如發光二極管(LED)，雖然價格低廉，但組織穿透深度淺，常用于體表腫瘤和皮膚病的治療過程中。但相干光源也就是激光，穿透能力比較強、波長單一、光強度分布也比較均勻、可通過不同的光纖輸出端從而進行體表的照射治療。 此外，不同的光敏劑納米粒子有著不同的最佳吸收波段，所以光源的選擇一定要與光敏劑納米粒子的光吸收特性相對應。目前，不同波長的半導體激光器已經在臨床上得到成功的應用。與往常的CO2等激光器相比，半導體的激光器體積小、易與攜帶。例如，英國生產的DIOMED630型半導體激光器用于治療結直腸癌，其光照波長為630 nm，輸出功率為2 W/cm2[35]。

4.3 組織氧含量

組織氧是光動力療法的三要素之一 ,也是參與光動力療法的一個至關重要的反應基底物 ,組織中氧的多少對PDT的療效起著非常關鍵的作用。關于PDT中組織氧的消耗問題在理論以及實驗中都已得到了比較充分的論證[36]。相關研究表明,光動力作用導致被照射治療腫瘤組織區域的組織氧含量有比較明顯的下降。經對PDT過程的研究發現，若組織中氧消耗的速率大于6 ums-1,組織就不能從循環系統中及時補充氧,即組織中的氧含量持續降低,就會導致單線態氧的產率降低,光敏劑納米粒子的殺傷效率也會隨之下降[37-38]。在PDT的研究過程中人們還發現,在相同的光敏劑納米粒子劑量以及光能量密度，只是功率密度不同時，最終治療效果差異也比較大。在能量密度均為360 J/cm2但功率密度分別為500 W/m2以及2000 W/m2的治療過程中,前者的治療效果要明顯高于后者。此外，實驗還發現：先光照30 s,然后間隔30 s接著光照的治療效果要明顯高于連續光照的實驗組。其原因可能是當功率密度比較大時,組織氧消耗的比較迅速,但毛細血管中的氧的運輸還來不及補足消耗掉的氧,導致殺傷效果要比低功率密度的實驗組要差很多。相反，對于間斷光照組,因為腫瘤組織有充足的時間補充所消耗的氧,從而提高了治療效果。另外,當PDT殺死部分細胞之后,整個腫瘤組織的耗氧速率必然會下降,所以會提高腫瘤組織中其他細胞氧的含量,也會增強對腫瘤組織的殺傷作用[36,39]。

5 討 論

5.1 光動力治療腫瘤的優勢

自PDT問世以來，經常被用在腫瘤領域的臨床治療中，和其他的傳統治療腫瘤的方法(如手術以及放療化療等)相比，具有它獨特的自身優勢。

5.1.1 高選擇性

PDT治療腫瘤的顯著優勢是腫瘤組織對光敏劑納米粒子的選擇性較高，但腫瘤組織對光敏劑納米粒子的選擇性吸收機理還不完全明確。Ochsne等[40]研究認為，作為新生細胞，其細胞膜上會表達有較多密度低的脂蛋白受體，腫瘤細胞作為一類可以相對頻繁分裂的細胞，其接受低密度脂蛋白受體要比正常細胞多。初步研究表明，光敏劑納米粒子更易附著在低密度的脂蛋白上，造成此類化合物在腫瘤組織上滯留，直接殺傷腫瘤組織的細胞[41]。

5.1.2 低細胞毒性

與腫瘤的放療、化療法相比，PDT除容易導致皮膚的光敏反應外，其副作用少。光敏劑納米粒子一般通過靜脈注射或局部注射被腫瘤組織吸收，其進入機體以后，短時間內會在不同的組織中聚集形成不同的濃度分布，繼而以不同的速率下降，最后排出體外。光敏劑納米粒子的藥物代謝動力學主要與其尺寸關系密切，納米尺度的顆粒在體內可以在短期內通過腎臟代謝排出體外，但是大尺寸的顆粒傾向于富集在代謝器官中，可能產生慢性組織毒性作用。組織攝取光敏劑納米粒子以后，如果沒有接受到對應波長的激發光的激發就不會引起光動力的系列反應，也不會產生細胞毒性[42]，即這種毒性是一種可控的局部的光毒性。相反，臨床經常使用的化療藥物進入人體機體后，對腫瘤細胞具有殺傷作用的同時，還會對正常細胞及器官產生毒副作用，產生全身毒性，特別是對免疫系統以及造血系統的抑制作用比較突出，因此化療藥物的毒副作用常常給腫瘤的治療帶來很大困擾[43]。

5.1.3 微創

PDT是一類冷光化學反應，沒有組織發熱，不會破壞結締組織如彈力纖維、膠原，所以不會導致機體結構的完整性受到破壞，很好地避免了開腹、開胸等大型手術所帶來的創傷及痛苦。因此，對于發生在表面部位的腫瘤，比如口腔癌、皮膚癌、視網膜母細胞瘤等，或者涉及到性器官的腫瘤比如陰莖癌、宮頸癌等，PDT可以保護容貌或重要器官的外形完整與正常生理功能[44]。

5.1.4 重復治療

通常使用的化療藥物所產生的耐藥性會給腫瘤的治療帶來困擾，但癌細胞對光敏劑不會產生耐藥性，所以運用PDT可進行重復的治療，不會因為產生了耐藥性從而使治療效果降低[45]。

5.2 光動力治療的限制

目前限制PDT的因素主要有以下：

(1)目前臨床治療上使用的 PDT治療光源是波長為630 nm的紅光光源,由于它在病變組織中的穿透能力很有限,所以對于某些病變是不能單獨使用的。

(2)在細胞中的光化學反應可能引起細胞內發生化學、結構以及代謝變化,最終引起光毒炎癥，暴露的部位會出現發紅,腫脹以及觸痛等現象。一般接受了相當劑量的光動力治療藥物以及用光照射的患者均會發生皮膚的光毒反應[46,47]。

(3)在實體瘤(Solid Tumor)中，由于腫瘤組織代謝旺盛，其細胞內的氧含量是十分低下的，稱為乏氧(Hypoxia)狀態。這間接限制了PDT過程中的ROS產生,阻礙了PDT過程。

6 臨床應用

6.1 PDT 治療癌癥患者

PDT最初的設計是針對惡性腫瘤的治療,使用范圍為激光能照射到、穿透到的體表部位以及腔體的腫瘤,比如皮膚癌、口腔以及頭頸部位的惡性腫瘤[48]。臨床上,通過內窺鏡或者光導纖維可以將PDT導入機體內,如支氣管、氣管、食道、胃結腸、賁門、膀胱等部位的腫瘤都可以用PDT進行治療[49]。 報道顯示[50],32個不同國家使用PDT法治療不同器官的腫瘤患者已經超過3000例,且肺癌患者最多,占808例;臨床研究得出結論，PDT法治療早期腫瘤患者的成功率最少為50%，其中包括了食管、肺、胃、膀胱宮頸等早期癌癥患者。

6.2 PDT治療非癌疾病

在腫瘤治療的同時，PDT還可以用于其他的非癌癥疾病，但PDT 法治療鮮紅斑痣的過程和治療癌癥是有所不同的, ①激光照射病變位點的時間不是48～72 h，而是要求毛細血管網中血卟啉衍生物的濃度高但是還沒有達到其它的組織時,也就是在注射藥物后短時間內用激光照射；②選用穿透能力不是很強的激光，比如銅蒸氣激光、氬離子激光、KTP激光。

國內外已有的報道證明，已有的光動力臨床治療對人體沒有不良反應,只是注射治療藥物后全身的皮膚必須在避光的環境中一個月左右,如果過早接觸比較強的光可能會引起皮膚發黑以及皮炎現象。這說明PDT治療還是比較安全的，而更短的避光周期(即光敏藥物的穿透、擴散、代謝能力)也是PDT研究中的一項重要課題。

7 結 語

在光動力治療過程中,要給患者以無毒、腫瘤組織選擇性攝取或者聚集的光敏劑納米粒子，這種光敏劑納米粒子在腫瘤組織的濃度要比正常組織高很多，在一定波長的激發光激發下殺死腫瘤細胞,但是很少或者沒有鄰近正常組織細胞受到損傷。

針對目前PDT的限制因素，研究人員基本上都將工作重心放在：構建更有效近紅外(800 nm以上)的治療方案以提高臨床上對于深度病灶的治療效果以及減少組織對光源的過敏反應；通過化學方法克服腫瘤內的乏氧環境，加強PDT效果，或者將PDT與光熱治療(Photothermal Therapy，PTT)相結合，加強療效[51-53]。如果在這些領域取得突破，PDT就有可能成為為對腫瘤的主流治療手段之一。

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(編輯 吳 琛)

Application of Nanomaterials in Photodynamic Therapy for Tumor

LIANG Pingping, LIU Gongyuan, DONG Xiaochen

(Key Laboratory of Flexible Electronics, Jiangsu National Synergetic Innovation Center for Advanced Materials, Institute of Advanced Materials, Nanjing Tech University, Nanjing 211816, China)

Photodynamic therapy (PDT) is a kind of non-invasive treatment mediated by photosensitizer or its nanoparticles. Under the activation of light, the biological molecule and cell change in morphology or function, leading to cell damage and necrosis, which is also known as sensitizing light-oxidation. Photosensitizer nanoparticles, light, singlet oxygen are the vital components of PDT. At present, PDT is mainly used in the clinical treatment of malignant tumors due to its high selectivity, low toxicity, microtrauma, excellent targeting, repeated treatment, short treatment time, and it can be combined with radiotherapy and chemotherapy. In order to introduce the present situation and prospect the development of PDT, a systematic introduction about photosensitizer and PDT is presented based on the published literatures.The results show that photosensitizer nanoparticles based PDT have specific effects of penetration and retention on tumor tissue,particularly for small and shallow tumor.They also possess exciting auxiliary effect on malignant tumor. In short, PDT has broad application prospects in cancer therapy.

photodynamic therapy; tumor; nanoparticles; photosensitizer; light; singlet oxygen

2016-10-29

國家杰出青年科學基金(61525402)

梁平平，女，1990年生，碩士研究生

董曉臣，男，1975年生，教授，博士生導師， Email:iamxcdong@njtech.edu.cn

10.7502/j.issn.1674-3962.2017.02.02

Q599

A

1674-3962(2017)02-0088-07