氨磷汀預防化療致周圍神經毒性療效與安全性的系統評價Δ

魏曉晨，王 慧，朱立勤，王春革，鄧 琦，李 新（.天津市第一中心醫院，天津 3009；.天津市第四醫院，天津 300）

氨磷汀預防化療致周圍神經毒性療效與安全性的系統評價Δ

魏曉晨1＊，王 慧2，朱立勤1#，王春革1，鄧 琦1，李 新1（1.天津市第一中心醫院，天津 300192；2.天津市第四醫院，天津 300222）

目的：系統評價氨磷汀預防化療致周圍神經毒性（CIPN）的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫，收集氨磷汀聯合化療（試驗組）對比單純化療（對照組）用于腫瘤患者的隨機對照試驗（RCT），資料提取并采用改良的Jadad評分量表評價質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入20項RCT，合計1 552例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者CIPN總發生率[RR＝0.57，95%CI（0.45，0.72），P＜0.001]、嚴重CIPN發生率[RR＝0.47，95%CI（0.32，0.69），P＜0.001]顯著低于對照組，惡心發生率[RR＝1.31，95%CI（1.03，1.67），P＝0.03]、嘔吐發生率[RR＝2.28，95%CI（1.14，4.54），P＝0.02]及低血壓發生率[RR＝28.29，95% CI（10.53，76.04），P＜0.001]顯著高于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者客觀緩解率比較，差異無統計學意義[RR＝1.08，95% CI（0.98，1.19），P＝0.14]。結論：氨磷汀能有效預防腫瘤患者化療致CIPN的發生，且不影響化療療效，但會加重患者化療后惡心、嘔吐的發生，并易誘發低血壓。

氨磷汀；化療；預防；神經毒性；系統評價；療效；安全性

化療致周圍神經毒性（Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity，CIPN）是目前化療最常見且有可能造成永久性損害的不良反應，其發生率僅次于血液毒性[1]。20%～40%腫瘤患者在使用具有神經毒性的化療藥物后會出現不同程度的CIPN[2]。CIPN的出現會導致化療強度降低、化療時間推遲、甚至終止化療，而這將直接影響化療效果，降低腫瘤患者的生存質量，增加病死率[3]。此外，CIPN一旦出現，由于目前臨床缺乏有效的治療手段，因此預防CIPN的發生顯得尤為重要。氨磷汀為廣譜細胞保護劑，臨床對其在化療中的腎保護、骨髓保護作用研究較多，而在周圍神經系統方面報道較少，且相關報道結論不一，仍有爭議[4-5]。因此，本研究對國內外報道的氨磷汀預防CIPN的隨機對照試驗（RCT）進行系統評價，以期為臨床提供循證依據。

1 資料和方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的RCT，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 接受化療的腫瘤患者。腫瘤類型不限，患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予單純化療；試驗組患者在化療前給予氨磷汀，劑量和療程不限。所有化療方案中均包含導致神經毒性發生的藥物，具體為紫杉醇+卡鉑（TC方案）、環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強的松（CHOP方案）、紫杉醇+卡鉑+表柔比星（TEC方案）、環磷酰胺+順鉑（CP方案）、順鉑（DDP方案）、卡鉑+依托泊苷+噻替哌（CET方案）、紫杉醇+異環磷酰胺+順鉑（TIP方案）、奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX方案）、紫杉醇+順鉑（TP方案）、長春瑞濱+順鉑（NP方案）、伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI方案）、卡培他濱+奧沙利鉑（XELOX方案）、多西他賽+順鉑（DP方案）。

1.1.4 結局指標 療效指標：①CIPN總發生率；②嚴重CIPN發生率（≥Ⅱ級）[2]；③客觀緩解率。安全性指標：④不良反應（ADR）發生率。

1.2 排除標準

1）非RCT；2）試驗組患者聯合使用了其他營養神經的藥物；3）原有神經系統疾病者；4）正在接受其他可能引起神經系統癥狀的藥物；5）結局指標無CIPN發生率的研究；6）無法提取結局指標的研究。

1.3 檢索

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫和中文科技期刊數據庫。同時，手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從各數據庫建庫起至2015年9月。中文檢索詞：“化療”“周圍神經毒性”“預防”“氨磷汀”“奧沙利鉑”“順鉑”“紫杉醇”“多西他賽”“長春瑞濱”“長春新堿”等；英文檢索詞：“Chemotherapy”“Peripheral neurotoxicity”“Peripheral neuropathy”“Prophylaxis”“Prevent”“Amifostine”“Oxaliplatin”“Cisplatin”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Vinorelbine”“Vincristine”。

1.4 資料提取及質量評價

兩位研究者根據納入與排除標準分別閱讀題目及摘要初篩，進一步閱讀全文復篩，若意見不同，由第三位研究者協助解決。根據改良的Jadad量表評價納入文獻的方法學質量，包括隨機方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數和原因等幾個方面。總分最高為7分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究[6]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行數據處理和分析。納入研究間異質性采用χ2檢驗，當P＞0.1，I2＜50%時，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。計數資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示效應量；計量資料采用標準差（MD）及其95%CI表示效應量。此外，采用倒漏斗圖來識別發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

計算機和手工初檢共獲得相關文獻822篇，排除重復文獻，閱讀摘要和全文，排除不符合納入標準的文獻后，最終納入20篇（項）研究[7-26]，其中7篇英文文獻[7-13]，13篇中文文獻[14-26]。

2.2 納入研究基本信息

共納入20項研究，合計1 552例患者。20項研究比較了兩組患者CIPN總發生率[7-26]；14項研究比較了兩組患者嚴重CIPN發生率[7，9-11，13，15，17-18，20-21，23-26]；11項研究比較了兩組患者客觀緩解率[7-8，10-14，17-18，20，25]；10項研究比較了兩組患者ADR發生率[7-12，16，18-19，26]；10項研究采用美國國立癌癥研究所（NCI-CTC）不良反應評定標準[7-15，23]；7項研究采用世界衛生組織（WHO）抗癌藥物周圍神經毒性分級標準評定[16-18，21-22，25-26]；1項研究采用Levi（奧沙利鉑專用）周圍神經毒性分級標準評定[20]；2項研究未提及具體評定標準[19，24]。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究質量評價結果

納入的20項研究均為RCT。3項研究描述了具體隨機方法[7，12，22]，其中2項采用分層隨機化[7，12]，1項采用隨機數字表[22]，其余均未描述；1項研究采用雙盲[9]，1項研究未采用盲法[8]，其余均未描述；所有研究均未報道分配隱藏；4項研究報道了失訪/退出[7，11-13]，其中3項解釋了具體原因[7，11-12]。5項研究為高質量研究[7，9，11-12，22]，其中2項評分為5分[7，12]，3項評分為4分[9，11，22]；其中13項評分為3分[10，14-21，23-26]，2項評分為2分[8，13]。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 CIPN總發生率 20項研究報道了CIPN總發生率[7-26]，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝74%），采用隨機效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者CIPN總發生率顯著低于對照組，差異有統 計學意義[RR＝0.57，95%CI（0.45，0.72），P＜0.001]。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of the included studies

圖1 兩組患者CIPN總發生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the total incidence of CIPN in 2 groups

圖2 兩組患者嚴重CIPN發生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of serious CIPN in 2 groups

2.4.2 嚴重CIPN發生率 14項研究報道了嚴重CIPN發生率[7，9-11，13，15，17-18，20-21，23-26]，各研究間無統計學異質性（P＝0.98，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者嚴重CIPN發生率顯著低于對照組，差異有統計學意義[RR＝0.47，95%CI（0.32，0.69），P＜0.001]。

2.4.3 客觀緩解率 共有11項研究報道了客觀緩解率[7-8，10-14，17-18，20，25]，各研究間無統計學異質性（P＝0.90，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患者客觀緩解率比較差異無統計學意義[RR＝1.08，95%CI（0.98，1.19），P＝0.14]。

2.4.4 ADR發生率 根據納入研究中報道氨磷汀致ADR的不同類型分別進行Meta分析，結果見表2。

圖3 兩組患者客觀緩解率的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of objective response rate in 2 groups

表2 兩組患者ADR發生率的Meta分析結果Tab 2 Meta-analysis results of the incidence of ADR in 2 groups

2.4.5 亞組分析 由于納入研究涉及眾多化療方案，為了進一步評價氨磷汀對不同化療藥物的預防效果，本研究以CIPN總發生率為指標進一步行亞組分析，結果見表3。

表3 不同化療藥物CIPN總發生率的Meta分析結果Tab 3 Results of Meta-analysis of the tolal incide-nce of CIPN induced by different chemotherapy drugs

2.5 發表偏倚分析

以CIPN總發生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖4。由圖4所示，對稱性較差，表明可能存在發表偏倚。

圖4 CIPN總發生率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of the total incidence of CIPN

3 討論

CIPN是腫瘤患者治療過程中相對常見且嚴重的不良反應，通常表現為感覺異常、日常活動受限、甚至致殘[3，27]。CIPN的發生機制目前仍不清楚，可能是由于神經遞質缺乏和能量代謝衰竭導致的背根神經節損傷及軸突神經病變。由于缺少有效預防或緩解CIPN的方法，因此目前對于CIPN的防治仍然是十分棘手的難題[28]。氨磷汀為廣譜選擇性細胞保護劑，在體內可被細胞膜結合的堿性磷酸酶水解為WR-1605、WR-33278等產物。WR-1065的自由巰基在正常組織中濃度高于腫瘤組織中，可直接與化療藥物結合而減輕其毒副作用，并可清除化療中產生的氧自由基；WR-33278可松解拓撲異構酶引起的DNA超螺旋結構。WR-1065或WR-33278與DNA核蛋白結合后，改變了染色質核小體間結構使其不易被降解，故可明顯減少化療引起的正常組織細胞凋亡[4，11]。

本次系統評價表明，氨磷汀能有效減少腫瘤患者CIPN的總發生率，較對照組減少了43%，且對化療后患者的客觀緩解率沒有影響，但會增加患者惡心、嘔吐的發生率并容易誘發低血壓（一般在5～15 min內緩解）。目前，臨床用于評定CIPN的分級標準主要包括WHO、Levi及NCI-CTC，但無論采用哪種分級標準，當患者出現≥Ⅱ級CIPN時，臨床通常會根據患者病情及耐受情況選擇降低化療強度或停止化療。因此，本研究進一步評價了氨磷汀對嚴重CIPN（≥Ⅱ級）的預防作用。結果顯示，氨磷汀能有效減少嚴重CIPN發生率，較對照組減少了53%。這表明氨磷汀能使53%患者避免化療強度降低或停止化療，從而保證化療效果。這提示，化療前使用氨磷汀是一種預防CIPN的有效方法，且不影響化療藥物的抗腫瘤效果，但使用期間應密切關注惡心、嘔吐和低血壓等不良反應的發生，并及時處理。

臨床上常用的具有神經毒性的化療藥物主要包括順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇等[1]，因此本研究根據不同的化療藥物進行亞組分析。結果表明，氨磷汀能有效降低順鉑或奧沙利鉑致CIPN總發生率，分別減少了24%及63%，但對紫杉醇致CIPN總發生率沒有影響，因此提示氨磷汀在預防鉑類引起的CIPN方面具有優勢。

本研究的局限性：（1）部分研究質量偏低；（2）部分RCT樣本量較小；（3）部分指標存在異質性，可能是由于納入研究間臨床特征（如化療方案、化療周期等）的不同造成的；（4）可能存在發表偏倚。因此，所得結論尚需更多高質量、大樣本、隨機雙盲對照試驗來加以驗證。

綜上所述，氨磷汀能有效預防腫瘤患者CIPN的發生，且不影響化療療效，但會加重化療后惡心、嘔吐的發生，并易誘發低血壓。

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Efficacy and Safety of Amifostine in Preventing Chemotherapy-induced Peripheral Neurotoxicity：A Systematic Review

WEI Xiaochen1，WANG Hui2，ZHU Liqin1，WANG Chunge1，DENG Qi1，LI Xin1（1.Tianjin First Central Hospital，Tianjin 300192，China；2.Tianjin Fourth Hospital，Tianjin 300222，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of amifostine in preventing chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity（CIPN），and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane Library，CJFD，Wanfang and VIP Database，randomized controlled trials（RCT）about amifostine combined with chemotherapy（test group）versus chemotherapy alone（control group）in preventing CIPN were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by modified Jadad score.RESULTS：Totally 20 RCTs were included，involving 1 552 patients.Results of Meta-analysis showed，the total incidence of CIPN[RR＝0.57，95%CI（0.45，0.72），P＜0.001]and incidence of serious CIPN[RR＝0.47，95%CI（0.32，0.69），P＜0.001]in test group were significantly lower than control group，the incidences of nausea[RR＝1.31，95%CI（1.03，1.67），P＝0.03]，vomiting[RR＝2.28，95%CI（1.14，4.54），P＝0.02]and hypotension[RR＝28.29，95%CI（10.53，76.04），P＜0.001]were significantly higher than control group，with statistic significance；and there was no significant difference in objective response rate[RR＝1.08，95%CI（0.98，1.19），P＝0.14]. CONCLUSIONS：Amifostine can effectively prevent the incidence of CIN and does not affect chemotherapy efficacy，whereas can increase the incidence of nausea and vomiting and easily induce hypotension.

Amifostine；Chemotherapy；Prevention；Neurotoxicity；Systematic evaluation；Efficacy；Safety

R96

A

1001-0408（2017）03-0364-05

2016-01-15

2016-11-29）

（編輯：申琳琳）

天津市衛生局科技基金項目（No.2014KY09）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：022-23626417。E-mail：onlyxiao23@163.com

#通信作者：主任藥師，研究生導師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：022-23626417。E-mail：zlq0713@aliyun.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.22