重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察

蔣曉蓉，孟以秀，彭 玲（重慶市開州區人民醫院婦科，重慶 405499）

重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察

蔣曉蓉＊，孟以秀，彭 玲#（重慶市開州區人民醫院婦科，重慶 405499）

目的：觀察重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并人乳頭瘤病毒（HPV）感染的療效和安全性。方法：81例宮頸糜爛合并HPV感染患者隨機分為對照組（40例）和觀察組（41例）。兩組患者均于月經干凈后3～7 d行微波治療，微波治療后3 d，對照組患者給予保婦康栓劑1粒，睡前置于陰道深部，每日1次，連用14 d。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予重組人干擾素α-2b凝膠1 g，每日1次，連用14 d。觀察兩組患者的臨床療效，HPV轉陰率，治療前后特異性轉錄因子（T-bet、GATA3、T-bet/GATA3、FoxP3）水平、炎癥因子[白細胞介素（IL）-2、γ干擾素（IFN）-γ、IL-4、IL-10、轉化生長因子（TGF）-β1、IFN-γ/IL-4]水平及不良反應發生情況。結果：觀察組患者總有效率、HPV轉陰率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者T-bet、T-bet/ GATA3、IL-2、IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者GATA3、FoxP3、IL-4、IL-10、TGF-β1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：在常規治療的基礎上，重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并HPV感染的療效和安全性均較好，可提高HPV轉陰率。

重組人干擾素α-2b；宮頸糜爛；人乳頭瘤病毒；療效；安全性；特異性轉錄因子；炎癥因子

宮頸糜爛是婦科常見慢性炎癥，嚴重者可發展為宮頸上皮內瘤變或癌癥。人乳頭瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）是促進宮頸糜爛發生與發展的一個重要誘因。據悉，70%以上的宮頸糜爛患者能夠依靠自身的免疫系統清除HPV，少數患者由于感染持續存在，很容易進入“宮頸炎-上皮內瘤變-原位癌-浸潤癌-轉移癌”這一階梯式病變過程[1]。研究表明，生殖道局部免疫微環境異常是導致HPV免疫逃逸和持續感染的重要原因[2]。其中，1型輔助性T細胞（Th1）/2型輔助性T細胞（Th2）比例平衡及調節性T細胞（FoxP3）功能失調是當前研究的熱點。重組人干擾素α-2b是一類體外合成的高活性蛋白多肽，可與病毒細胞表面的干擾素受體結合來阻止蛋白質合成，發揮抗病毒作用；此外，該藥還能調整T淋巴細胞比例，增強局部細胞免疫功能[3-4]。目前，關于重組人干擾素α-2b是否能夠調整Th1/Th2平衡及FoxP3細胞功能國內外鮮有報道。為此，在本研究中筆者觀察了重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并HPV感染的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014年7月—2016年6月我院婦科收治的81例宮頸糜爛合并HPV感染患者，年齡29～51歲，平均（41.54±6.12）歲；體質量指數18.4～27.1 kg/m2，平均（23.54±4.34）kg/m2；宮頸糜爛程度：輕度21例、中度49例、重度11例。按隨機數字表法將所有患者分為對照組（40例）和觀察組（41例）。兩組患者年齡、體質量指數、宮頸糜爛程度等基本資料比較，差異均無統計學意義（P＜0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（s）

表1 兩組患者基本資料比較（s）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（s）

組別觀察組對照組t/χ2P n 體質量指數，kg/m241 40年齡，歲41.43±6.01 41.47±7.11 0.2740.392糜爛程度，例輕度10111.364 0.243中度27 22重度23.35±4.64 23.80±4.240.5110.30647 HPV類型HPV16/HPV18 20/21 23/17 0.618 0.432

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合《婦產科學》中宮頸糜爛的診斷標準[5]；②HPV陽性。排除標準：①有陰道出血癥狀患者；②干擾素不耐受患者；③合并有免疫系統疾病或糖尿病、冠心病或可能導致全身炎癥反應的其他疾病患者；④生殖道急性炎癥患者；⑤近3個月有宮頸糜爛或HPV治療史患者。

1.3 治療方法

兩組患者均于月經干凈后3～7 d，采用MTC-3H型微波治療儀（上海維世康醫用電子有限公司）進行治療。消毒外陰和陰道后，窺陰器協助下清理宮頸分泌物，置入微波治療儀，根據患者病情選擇功率，至糜爛面凝固呈白色或黃色痂殼樣為止。微波治療后3 d，對照組患者給予保婦康栓劑（海南碧凱藥業有限公司，規格：1.74 g/粒，批準文號：國藥準字Z46020058）1粒，睡前置于陰道深部，每日1次，連用14 d。觀察組患者在對照組治療的基礎上給予重組人干擾素α-2b凝膠[兆科藥業（合肥）有限公司，規格：10萬U/g，批準文號：國藥準字S20010054]1 g，每日1次，連用14 d。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者的HPV轉陰率，治療前后特異性轉錄因子（T-bet、GATA3、T-bet/GATA3、FoxP3）水平、炎癥因子[白細胞介素（IL）-2、γ干擾素（IFN）-γ、IL-4、IL-10、轉化生長因子（TGF）-β1、IFN-γ/IL-4]水平及不良反應發生情況。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測炎癥因子水平（試劑盒均由南京森貝伽生物科技有限公司提供）。HPV轉陰率＝轉陰例數/總例數×100%。

1.5 療效判定標準

痊愈：臨床癥狀與體征、糜爛面全部消失，宮頸光滑；顯效：臨床癥狀與體征明顯減輕，糜爛面縮小三分之二以上；有效：臨床癥狀與體征有所減輕，糜爛面縮小三分之一以上；無效：未達上述標準。總有效率＝（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%[5]。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者HPV轉陰率比較

觀察組患者有27例轉陰，轉陰率為65.85%；對照組患者有17例轉陰，轉陰率為42.50%；觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后特異性轉錄因子水平比較

治療前，兩組患者特異性轉錄因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者T-bet、T-bet/GATA3水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者GATA3、FoxP3水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3、圖1。

表3 兩組患者治療前后特異性轉錄因子水平比較（s）Tab 3 Comparison of specific transcription factor levels between 2 groups before and after treatment（s）

表3 兩組患者治療前后特異性轉錄因子水平比較（s）Tab 3 Comparison of specific transcription factor levels between 2 groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組41 n對照組FoxP30.72±0.12 0.51±0.08＊#0.75±0.11 0.57±0.09＊40時段治療前治療后治療前治療后T-bet0.23±0.06 0.45±0.09＊#0.24±0.05 0.38±0.08＊GATA3 0.59±0.09 0.42±0.08＊#0.61±0.10 0.50±0.07＊T-bet/GATA3 0.38±0.06 1.07±0.12＊#0.39±0.08 0.77±0.11＊

圖1 反轉錄-聚合酶鏈反應電泳圖Fig 1 Electrophoresis image of RT-PCR

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者炎癥因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-2、IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者IL-4、IL-10、TGF-β1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 不良反應

觀察組患者出現1例局部灼熱感，不良反應發生率為2.44%；對照組患者出現2例局部灼熱感，不良反應發生率為5.00%。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.001，P＝0.983）。出現的不良反應均在1周左右自行消失，均未見嚴重不良反應發生。

3 討論

作為世界排名第二的女性癌癥殺手，99%的宮頸癌與高危型HPV感染有關。HPV是一種嗜上皮性病毒，主要寄居于宮頸上皮細胞，并隨上皮細胞的成熟分化完成自身的復制與繁殖。正常宮頸一般可在短期內通過自身免疫功能清除HPV，但也有一小部分因局部免疫微環境異常，長期處于病毒感染和免疫功能損害的惡性循環中[6]。目前，已有學者證實Th1/Th2平衡與FoxP3細胞功能失調在宮頸HPV感染中的介導作用[7-8]，Th1/Th2平衡向Th1漂移和CD4+、CD25+、FoxP3細胞增多均是促進宮頸疾病惡性發展的重要因素。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（s）Tab 4 Comparison of inflammatory cytokine levels between 2 groups before and after treatment（s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（s）Tab 4 Comparison of inflammatory cytokine levels between 2 groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組41 n對照組TGF-β1，ng/L 35.38±4.27 21.53±3.47＊#36.75±4.62 25.68±3.54＊40時段治療前治療后治療前治療后IL-2，ng/L 10.22±1.52 18.53±1.61＊#10.52±1.62 13.62±1.71＊IFN-γ，ng/L 9.47±0.87 16.38±1.27＊#9.35±0.73 12.55±1.13＊IL-4，ng/L 25.38±3.17 17.35±1.57＊#26.55±4.27 21.15±2.37＊IL-10，ng/L 16.75±0.88 9.14±1.54＊#16.62±0.84 10.82±1.75＊IFN-γ/IL-4，% 0.37±0.08 0.94±0.18＊#0.35±0.06 0.59±0.11＊

保婦康栓劑為純中藥制劑，主要成分為莪術油和冰片，莪術油具有抗菌、抗病毒的作用，臨床可用于治療霍亂、感冒等多種感染性疾病；冰片可活血消癰，臨床多用于治療瘡瘍腫痛、潰后不斂等。保婦康栓劑在宮頸糜爛的臨床治療中已取得了一定的成效，但對HPV感染的針對性不強，單獨治療宮頸糜爛合并HPV感染的療效尚不理想[9-10]。

重組人干擾素α-2b是臨床治療宮頸糜爛的常用藥物之一，干擾素是病毒進入機體后誘導宿主細胞產生的反應物，其主要生理作用為促進免疫細胞發揮免疫功能，抵抗病毒感染。研究表明，重組人干擾素α-2b能夠增強自然殺傷細胞、巨噬細胞、外周血單核細胞等多種免疫細胞的活性，調節T細胞和B細胞分化，增加或誘導細胞表皮主要組織相容復合物抗原的表達，具有廣譜抗病毒作用[11]。

T-bet和GATA3分別是調控Th1細胞及Th2細胞發育與功能的特異性上游轉錄因子。研究表明，T-bet主要表達于Th1細胞分化和發育的早期階段，在Th2細胞中幾乎不表達；而GATA3相反，其高表達于Th2細胞，當CD4+分化為Th1細胞時表達下調，在成熟Th1細胞中幾乎不表達[12]。可見，T-bet和GATA3的表達強弱與Th1、Th2的細胞數量密切相關。FoxP3是FoxP3細胞的特異性核心轉錄因子[13]，在數量和功能方面的波動與FoxP3、Treg細胞高度一致。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者T-bet、T-bet/ GATA3水平均顯著高于同組治療前，且觀察組顯著高于對照組；兩組患者GATA3、FoxP3水平均顯著低于同組治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，在常規治療的基礎上，重組人干擾素α-2b能夠調整Th1/Th2與CD4+、CD25+、FoxP3細胞數量。觀察組患者總有效率、HPV轉陰率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。這提示，在常規治療的基礎上，重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并HPV感染的療效顯著，可顯著提高HPV轉陰率。

另外，免疫細胞主要通過自身分泌的細胞因子發揮生物學活性，其中Th1細胞主要分泌IL-2和IFN-γ等，在抗腫瘤和抗病原體的免疫方面起積極作用。Th2細胞主要分泌IL-4和IL-10等，可增強對感染的敏感性，但過高分泌時可抑制Th1細胞的功能[14]。目前，臨床試驗中多以IFN-γ/IL-4作為衡量Th1/Th2功能狀態的指標。FoxP3細胞多分泌TGF-β1，健康生理狀態下可防止免疫系統對自身抗原的反應，預防自身免疫性疾病的發生，病理條件下則是腫瘤和病原菌發生免疫逃逸的重要原因[15]。既往已有研究證實，HPV感染者外周血和宮頸局部IL-2和IFN-γ水平均顯著低于健康人群，IL-4、IL-10與TGF-β1水平均顯著高于健康人群[16-17]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者IL-2、IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組；IL-4、IL-10、TGF-β1水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義。這提示，在常規治療的基礎上，重組人干擾素α-2b可調整Th1/Th2及FoxP3細胞的功能狀態。安全性方面，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義。這提示，重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并HPV感染的安全性較好。

綜上所述，在常規治療的基礎上，重組人干擾素α-2b治療宮頸糜爛合并HPV感染的療效和安全性均較好，能調節患者T細胞數量及活性，提高HPV轉陰率。本研究局限性：（1）樣本量較小，僅涵蓋了HPV16和HPV18型患者，不同HPV型對治療藥物的敏感性不一致，患者對HPV的免疫也存在個體化因素，導致結果存在偏倚；（2）觀察時間較短，缺乏長期隨訪資料，未觀察HPV復發情況。故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

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（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Recombinant Human Interferon α-2b in the Treatment of Cervical Erosion Combined with Human Papillomavirus Infection

JIANG Xiaorong，MENG Yixiu，PENG Ling（Dept.of Gynecology，People’s Hospital of Chongqing Kaizhou District，Chongqing 405499，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of recombinant human interferon α-2b in the treatment of cervical erosion combined with human papillomavirus（HPV）infection.METHODS：81 patients with cervical erosion combined with HPV infection were randomly divided into control group（40 cases）and observation group（40 cases）.All patients received microwave therapy after 3-7 d of menstruation，control group was given Baofukang suppository 1 granule in deep vagina before going to bed after 3 d，once a day，for 14 d.Observation group was additionally given Recombinant human interferon α-2b gel 1 g，once a day，for 14 d.The clinical efficacy，HPV negative conversion rate，specific transcription factor levels（T-bet，GATA3，T-bet/GATA3，FoxP3），inflammatory cytokine levels[interleukin（IL）-2，gamma interferon（IFN）-γ，IL-4，IL-10，transforming growth factor-β1（TGF-β1），IFN-γ/IL-4]before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：The total effective rate and HPV negative conversion rate in observation group were significantly higher than control group，with statistical significances（P＜0.05）.After treatment，T-bet，T-bet/GATA3，IL-2，IFN-γ，IFN-γ/IL-4 levels in 2 groups were significantly higher than before，and observation group was higher than control group；GATA3，FoxP3，IL-4，TGF-β1levels were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）. And there was no significant difference in the incidence of adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Based on conventional treatment，recombinant human interferon α-2b has good efficacy and safety in the treatment of cervical erosion combined with HPV infection，increase the removal of the HPV.

Recombinant human interferon α-2b；Cervical erosion；Human papillomavirus；Efficacy；Safety；Specific transcription factor；Imflammatory cytokine

R711.3；R711.74

A

1001-0408（2017）03-0331-04

2016-07-03

2016-11-16）

＊副主任醫師。研究方向：婦科腫瘤。電話：023-52663962。E-mail：104378916@qq.com

#通信作者：副主任醫師。研究方向：婦科腫瘤。電話：023-52663962

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.03.13