味覺受體信號轉導機制及對微生物的調控

陸洋宇 席苒琿 鄭欣 何金枝 徐欣

味覺受體信號轉導機制及對微生物的調控

陸洋宇 席苒琿 鄭欣 何金枝 徐欣

口腔疾病研究國家重點實驗室，國家口腔疾病臨床醫學研究中心，四川大學華西口腔醫院牙體牙髓病科，成都610041

口腔味蕾細胞中的味覺受體有助于機體鑒別營養物質和有害物質，對哺乳動物的生存具有重要意義。近年來發現，味覺受體及其下游信號轉導通路還在呼吸道、大腦、胃腸道等多種組織細胞中表達。表達味覺受體的細胞統稱為化學感官細胞，在抵抗微生物感染、調節營養吸收、維持內環境穩態中發揮重要作用。目前已發現多種組織細胞中的味覺受體可識別細菌等微生物，介導宿主免疫應答反應，在感染性疾病發生發展過程中起到重要作用。本文就味覺受體的信號轉導機制及其對微生物的調控作用進行綜述。

味覺受體；微生物；化學感官細胞；固有免疫

味覺指口腔內味覺感受器官受外界物質刺激后產生味覺信號，傳導至中樞味覺神經系統所引發的一種感覺。哺乳動物可感受酸、甜、苦、咸、鮮5種味道[1]，不同的味覺有助于機體鑒別營養物質和有毒有害物質，對人和其他哺乳動物的生存具有重要意義。目前對味蕾中味覺受體信號轉導和調節機制的研究較為深入。除味蕾中的味覺細胞外，分布于呼吸道、大腦、胰腺和腸道等部位的組織細胞也可表達味覺受體，這類細胞皆屬于味蕾外的化學感官細胞（extragustatorychemosensorycells）[2]，它們不與神經元偶聯，不向中樞神經系統傳遞味覺信號，但在抵抗微生物感染、調節營養吸收、維持內環境穩態中起著重要作用，對相關組織器官和機體疾病的發展可以產生重要影響[3-4]。本文就味覺受體的種類、信號轉導機制、在機體中的表達及其對微生物的調控作用進行綜述。

1 味覺受體及其信號轉導

味覺受體最早發現于舌背味蕾中[5]。哺乳動物苦味、甜味和鮮味受體均為G蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptors，GPCRs），是一類7次跨膜蛋白，表達于味蕾Ⅱ型細胞，即味覺受體細胞（taste receptor cell，TRC）。味覺受體細胞同時還可表達與味覺信號傳導相關的下游分子，如α-味導素（α-gustducin）、磷脂酶C （phospholipase C，PLC）β2和瞬時電位離子通道M5（transient receptor potential cation channel subfamily M member 5，TRPM5）等[6]。咸味和酸味受體與味蕾其他型細胞上的離子通道相關[7-8]。目前對哺乳動物苦味、甜味和鮮味受體的研究較為清楚，而對咸味或酸味受體的研究尚未十分明確，故本文僅對苦味、甜味和鮮味受體進行介紹。

1.1 苦味受體

味覺受體第二家族成員（taste receptor family 2 member，T2R）介導苦味的感知[9]。目前已知的人類T2R有25種，其編碼基因位于基因組染色體的5p15、7q31、12p13[10]；而大鼠T2R有37種，小鼠有35種[11]。迄今為止，十余種人類T2R的功能已被鑒定[12]，其中T2R4可與奎寧（quinine）結合[13]，T2R38可感受苯基硫脲（phenylthiocarbamide，PTC）、6-N-丙基-2-硫脲嘧啶（propylthiouracil，PROP）等含有N-C═S化學鍵的物質刺激[14]，T2R46可特異性識別地那銨（denatonium）和苦艾素（absinthin）[12]。

hTAS2R38是目前研究相對明確的苦味受體編碼基因。研究[14-15]發現，hTAS2R38基因3個位點上的單核苷酸多態性可以造成T2R38第49、262和296位點的氨基酸殘基的不同，導致個體感知PTC、PROP等苦味劑能力的差異。T2R38有兩種最常見的單體型，一種在上述3個位點分別編碼脯氨酸、丙氨酸和纈氨酸，構成功能性T2R38（PAV）；另一種則分別編碼丙氨酸、纈氨酸和異亮氨酸，構成非功能性T2R38（AVI）[14-15]。結構分析研究[16]表明，PTC和PROP兩種苦味物質以氫鍵結合于hTAS2R38PAV、hTAS2R38AAI第262位點的氨基酸殘基上，與受體形成穩定結構，無法與hTAS2R38AVI形成氫鍵結合，推測苦味受體第262位氨基酸殘基與受體的激活和苦味的感受密切相關。臨床調查[15]發現，美洲土著居民只有PAV這一單體型；亞洲人種有PAV和AVI兩種單體型；歐洲人除了PAV和AVI兩型外，還存在AAV單體型；而非洲人則比歐洲人還要多出AAI和PVI這兩種單體型。兩種常見的單體型PAV和AVI構成3種基因型，純合子PAV/PAV個體對PTC苦味的感知能力最強，被稱為味覺靈敏者（supertaster），基因型為AVI/AVI的個體對苦味的感知能力最弱，被稱為味盲者（nontaster），雜合子PAV/AVI對苦味的感知能力介于上述兩者之間[15]。針對PTC的味盲者較為常見，在格陵蘭島愛斯基摩人中發生率高達53.5%，歐美人群為1.4%～36.8%，我國則為5%～23%[17]。

1.2 甜味和鮮味味覺受體

味覺受體第一家族成員（taste receptor family 1 member，T1R）介導甜味和鮮味的感知。T1R由T1R1、T1R2及T1R3構成。T1R2和T1R3以二聚體的形式共表達于味蕾Ⅱ型細胞，可感知糖、人工代糖或者蛋白代糖等物質的刺激[18-19]。T1R2/3基因雙敲除小鼠完全喪失對多種甜味物質的感知能力[18]，說明T1R2、T1R3與甜味感知密切相關。有研究[19-20]發現，味覺細胞可表達葡萄糖轉運體（glucose transporters，GLUTs）、鈉-葡萄糖共轉運載體（sodium glucose cotransporter 1，SGLT1）、三磷酸腺苷門控K+通道和α-糖苷酶，它們很有可能是獨立于T1Rs的糖類物質感知受體。

哺乳動物味覺細胞表達T1R1與T1R3二聚體來感受蛋白質與氨基酸產生的鮮味。T1R1或T1R3單基因敲除小鼠對L-氨基酸的感知能力減弱[18]。人類T1R1/3二聚體只能識別L-谷氨酸和L-天門冬氨酸，小鼠鮮味受體則可識別多種氨基酸[21]。此外，代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）與L-氨基酸的感知相關[22]。

1.3 味覺中起基本信號分子作用的蛋白質及信號通路

T1Rs與mGluRs屬于C級GPCRs，含有由較長的氨基末端形成的胞外結構域和7次跨膜螺旋區域，胞外結構域中的捕蠅夾域（venus flytrap domains，VFTD）作為各種配體分子的主要結合位點[23]。T2Rs屬于A級GPCRs，其氨基末端較短，不形成大的胞外結構域，配體分子主要識別蛋白的跨膜螺旋區域[24]。

盡管受體蛋白結構不同，但苦、甜、鮮味刺激所引起的味覺受體細胞分子信號傳導通路相同[25]。呈味物質作用于GPCRs后，促使其解離為Gα和Gβγ亞基。Gβγ亞基進一步分解為Gβ3和Gγ13，活化PLCβ2，將細胞膜上的磷脂水解為甘油二酯和三磷酸肌醇（inositol trisphosphate，IP3）[26]，IP3與細胞內質網上的受體IP3R3結合，使內質網釋放Ca2+于細胞質中。苦味或鮮味物質與相應味覺受體結合可活化Gα亞基成員α-味導素，激活磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE），PDE將環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）轉化為腺苷酸（adenosine monophosphate，AMP），降低細胞內cAMP的濃度，從而減弱蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的活性，解除PKA對PLCβ2/IP3通路的抑制，促進胞內Ca2+的釋放[25]。甜味受體被激活后，活化的Gα亞基可激活腺苷酸環化酶（adenylyl cyclase，AC），使胞內cAMP濃度升高，PKA活性增強，K+通道被抑制，胞外Ca2+內流[7]。細胞內Ca2+濃度升高，一方面開放離子通道TRPM5，使細胞產生動作電位，釋放神經遞質ATP，引發味覺神經興奮；另一方面，Ca2+可活化間隙連接半通道蛋白，利于ATP的釋放[7,24]。

2 味覺受體對微生物的調控作用

除味蕾Ⅱ型味覺細胞外，分布于呼吸道、咽鼓管、膀胱、大腦、乳腺、心臟、腸道、胰腺、尿道及睪丸等部位的味蕾外化學感官細胞可通過表達味覺受體，感受外環境刺激，參與機體固有免疫、葡萄糖轉運與代謝、平滑肌收縮、鈣磷調節等一系列生理活動[3-4]。研究[27-30]發現，味蕾外化學感官細胞表面味覺受體可識別細菌等微生物，激活下游信號轉導級聯反應，通過合成抗菌肽/一氧化氮等，調控所在部位微生物的生長定植，參與宿主與微生物穩態維持。

2.1 苦味受體對革蘭陰性菌密度感應分子的感知

鼻竇上皮中含有由三叉神經支配的孤立化學感受細胞（solitary chemosensory cells，SCCs），這些細胞可表達苦味受體T2Rs及其相應的下游信號分子α-味導素、PLCβ2、TRPM5等。體內研究[27]表明，銅綠假單胞菌分泌的密度感應分子N-酰基高絲氨酸內酯（acyl-homoserine lactones，AHLs）可引起SCCs細胞內Ca2+濃度升高，該信號傳導通過GPCR/PLCβ2通路，類似于味覺傳導[27,29]，最終激活小鼠三叉神經，引發打噴嚏、呼吸道黏膜局部炎癥等防御性反應。

苦味受體T2R38可表達于人支氣管和鼻竇纖毛上皮細胞上，是上呼吸道免疫應答反應的重要組成部分。該受體可被PTC和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌分泌的AHLs激活，引起細胞內Ca2+濃度升高。AHLs激活T2R38引起的胞內Ca2+濃度升高可活化一氧化氮合成酶，使細胞合成并分泌一氧化氮，增加纖毛的擺動頻率，增強呼吸道纖毛清除致病物質的能力[28,31]。一氧化氮釋放于呼吸道還可干擾細菌的黏附和細菌生物膜的形成，起到殺菌作用，降低呼吸道的細菌感染[28,32]。以上研究結果表明，呼吸道中表達的苦味受體通過監測革蘭陰性菌的密度感應分子AHLs，介導一系列呼吸道固有免疫應答反應并產生抗菌效應，在預防和清除呼吸道細菌感染中起到重要作用。

外周血單核細胞和中性粒細胞表面也表達T2R38受體，可特異性結合銅綠假單胞菌密度感應分子AHL-12，激活細胞趨化與吞噬功能，在宿主對生物膜感染早期應答過程中具有重要作用[33]。此外，胰腺癌的癌細胞也存在T2R38的表達，T2R38主要表達于這些細胞的脂滴（lipid droplets）中。目前有學者[34]認為，癌癥的發生發展可能與細菌導致的免疫應答、炎癥反應和組織代謝改變有關。腫瘤組織炎癥性反應是胰腺癌的特征性表現之一。研究發現，胰腺癌細胞上的T2R38可識別革蘭陰性細菌密度感應分子AHL-12，導致絲裂原活化蛋白激酶p38（mitogen activated protein kinase p38，MAPKp38）和胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）磷酸化，上調活化T細胞核因子c1（nuclear factor of activated T cells cytplasmic 1，NFATc1）以及多重耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1，MRP1）的表達。因此，T2R38可能參與介導了腫瘤與細菌的交互作用，與胰腺癌的發生發展和預后密切相關[35]。

2.2 苦味受體T2R38基因多態性與細菌感染性疾病

苦味受體T2R38基因多態性不僅導致個體對特定苦味劑感知能力的差異，還可影響其引起的免疫應答和抗菌效應。在人上呼吸道纖毛上皮細胞中，T2R38 PAV/PAV基因型細胞感知銅綠假單胞菌AHLs刺激，釋放一氧化氮殺滅細菌和增加纖毛清除率的能力明顯強于PAV/AVI或AVI/AVI基因型細胞[28]；AVI/AVI基因型慢性鼻竇炎患者鼻腔分離細菌形成生物膜的能力更強[36]。

Adappa等[37]通過對28名藥物治療失敗需行鼻內鏡手術干預的慢性鼻竇炎患者進行基因分析后發現，僅1名患者T2R38基因型為PAV/PAV，且術后不需要抗生素輔助治療，與報道的歐洲人群中PAV/PAV出現率（20%[15]）有統計學差異；而基因型為PAV/AVI或AVI/AVI的患者分別有14名和13名，其中33%的PAV/AVI患者和44%的AVI/AVI患者術后需要至少一個療程的抗生素治療。另一項臨床研究[38]顯示，在70名接受鼻竇內窺鏡手術的患者中，T2R38常見的基因型PAV/PAV、PAV/AVI和AVI/AVI所占比例分別為8.5%、54%和37%，而同一地區健康人群上述基因型所占比例分別為20%、51%和29%，二者間有統計學差異；在同一批患者中，是否存在哮喘、呼吸道過敏反應或息肉等慢性難治性鼻竇炎危險因素與T2R38基因型無關，表明T2R38基因多態性是慢性鼻竇炎遷延不愈的一個獨立的危險因素。以上研究結果均說明宿主T2R38基因多態性影響上呼吸道抗細菌感染的固有免疫反應，在難治性慢性鼻竇炎的易患性、疾病發生發展和預后中扮演重要角色。人群中PTC或PROP味盲者（AVI/AVI）或雜合子（PAV/AVI）比味覺靈敏者（PAV/PAV）更易受到銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌的感染，對呼吸道細菌性感染性疾病有更高的易患性[28]，且患病后治療難度更高、預后更差[37,39]。

口腔中的T2R38基因多態性與口腔細菌引起的固有免疫應答水平密切相關。基因型為PAV/PAV的人牙齦上皮細胞經變異鏈球菌刺激后，T2R38表達量較AVI/AVI型細胞顯著上調，分泌白細胞介素（interleukin，IL）-2α的水平亦顯著高于AVI/AVI或PAV/AVI型細胞；沉默該細胞T2R38表達則導致其分泌人β防御素-2（human β-defensin-2，hBD-2）和IL-2α的水平顯著降低。牙齦卟啉單胞菌或具核梭桿菌的刺激可致T2R38表達量在AVI/AVI型牙齦上皮細胞中增加4.4倍，而在PAV/PAV純合子或PAV/AVI雜合子細胞中無顯著變化；牙齦上皮細胞被上述牙周致病菌激活后，T2R38對hBD-2及IL-2α、IL-8分泌的調控作用與其基因型相關[40]。臨床調查[41]顯示，hT2R38的PAV單體型與乳牙列患齲風險呈負相關，AVI單體型則增加乳牙列患齲風險。以上研究結果提示，味覺受體T2R38的基因多態性可通過調控口腔抵御細菌入侵的免疫應答，影響口腔感染性疾病，如齲病或牙周病的發生發展及預后。

2.3 甜味受體對細菌的調控作用

甜味受體可通過調控苦味受體功能而間接影響細菌定植。苦味劑地那銨可激活人鼻竇上皮細胞上除T2R38以外的多種苦味受體，引起由PLCβ2/IP3R信號通路介導的胞內Ca2+釋放，促進抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）的分泌，如具有廣譜殺菌作用的β-防御素，殺滅銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和克雷伯肺炎桿菌等。與T2R38表達于纖毛上皮細胞不同，地那銨受體表達于人類鼻竇中一類無纖毛、單極性的孤立化學感受細胞。該類細胞可以同時表達苦味受體T2Rs和甜味受體T1R2/3，T1R2/3激活可抑制T2Rs介導的胞內Ca2+濃度升高和抗菌肽分泌，可能與甜味受體激活后cAMP濃度升高有關[7,29]。胞內cAMP濃度升高可活化PKA，抑制PLCβ2/IP3R信號通路[25]，進而抑制苦味劑引起的一系列信號傳導級聯反應。T2Rs與T1R2/3交互作用，調控抗菌肽分泌是人類上呼吸道細胞的特有現象。在健康狀態下，人鼻竇黏膜表面存在適量葡萄糖，通過T1R2/3信號轉導，調控T2Rs分泌抗菌肽的量維持在較低水平；當上呼吸道急性感染時，鼻竇黏膜表面定植細菌過度生長并消耗大量葡萄糖，進而解除T1R2/3信號轉導對T2Rs通路的抑制，細胞分泌大量抗菌肽，抵抗細菌感染。呼吸道在慢性感染狀態下，炎癥反應和呼吸道上皮損傷可導致葡萄糖大量釋放，T1R2/3信號轉導異常激活，拮抗T2Rs介導的抗菌肽分泌，有利于病原微生物定植，加速疾病的發展，進一步引起炎癥反應、組織損傷和葡萄糖釋放，最終導致慢性上呼吸道感染性疾病遷延不愈[29]。糖尿病患者呼吸道黏液中葡萄糖含量高于健康人群，呼吸道上皮細胞中T1R2/3對T2Rs的拮抗作用可能與糖尿病患者呼吸道感染性疾病的易患性有關[42]。

2.4 鮮味受體對寄生蟲感染的調控作用

鮮味受體T1R1/3及α-味導素、PLCβ2、TRPM5可表達于哺乳動物腸道黏膜的tuft細胞中[43]，該細胞在機體抗寄生蟲感染的過程中發揮了重要作用。Tuft細胞可感知巴西鉤蟲等寄生蟲感染，分泌免疫因子IL-25，激活Ⅱ型先天性淋巴細胞并分泌IL-13，促進腸道隱窩細胞分化為杯狀細胞、tuft細胞等，一方面啟動Ⅱ型免疫應答反應，另一方面新分化的tuft細胞可正反饋調節上述進程[44]。α-味導素或TRPM5缺陷小鼠被寄生蟲感染后，tuft細胞、杯狀細胞、Ⅱ型先天性淋巴細胞的數量及IL-25的分泌量較正常小鼠明顯降低，寄生蟲定植量顯著增加，提示tuft細胞可能通過細胞中的味覺感受系統識別寄生蟲，與α-味導素或TRPM5相關的味覺信號轉導通路可調控tuft細胞對寄生蟲的識別，進而影響機體抗寄生蟲感染的Ⅱ型免疫反應[30]。

3 其余味蕾外味覺受體的功能

下丘腦神經元細胞表達甜味受體，發揮感知葡萄糖的功能[45]；此外，大鼠大腦神經元細胞可表達部分苦味受體，可能與分泌調控食物吸收等重要生理活動的調節蛋白有關[46]。胃腸道中細胞表達甜味、苦味和鮮味受體，調節機體營養的攝取及能量和葡萄糖的穩態[47]。胰腺β細胞可表達甜味受體，與葡萄糖的感知和胰島素的分泌相關[48]。人類和小鼠膀胱上皮細胞表達甜味受體被人工甜味劑激活后，可以增強小鼠膀胱平滑肌的收縮[49]。苦味和甜味受體均可在睪丸中表達，與精子的形成有關，人類成熟精子中可檢測出味導素和鮮味受體的表達，參與調控精子的生理活動[4]。人類胎盤的羊膜上皮、滋養層細胞和蛻膜細胞上均存在T2R38表達，敵芬尼朵（diphenidol）和PTC等T2R38配體作用于胎盤細胞后可引起Ca2+濃度變化，提示T2R38在胎盤中有保護胚胎、調節內分泌等作用[50]。

4 展望

味覺受體對食物及外環境各種刺激的感知在機體趨利避害、確保種群生存繁衍過程中具有重要意義。隨著近年來對味覺受體研究的深入，越來越多的證據表明，味覺受體的功能不僅局限于味覺感知。分布于全身各處的化學感官細胞可通過表面味覺受體，參與機體免疫應答、維持機體內環境穩態等一系列重要生理功能。味蕾是味覺受體的主要分布區域，但目前對味蕾外味覺受體在口腔的空間分布情況及其受體亞型尚不清楚，與口腔微生物組交互作用的分子機制亟待進一步研究證實。口腔味蕾外味覺受體識別口腔微生物組的分子基礎及其下游信號級聯反應如何啟動口腔黏膜細胞對細菌應答的具體分子機制仍有待進一步研究；口腔味蕾外味覺受體對口腔微生態平衡的調控作用是否足以對口腔細菌感染性疾病的發生發展造成顯著影響還有待動物模型和臨床研究進一步證實。鑒于味覺檢測具有椅旁快速、便捷、無創等特點，深入研究口腔味覺受體參與調控口腔微生態平衡的作用與分子機制，有望為實現椅旁味覺測試輔助口腔感染性疾病易患人群的篩查與個體化治療提供新的思路與途徑。

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（本文編輯 吳愛華）

Taste signal transduction and the role of taste receptors in the regulation of microbial infection

Lu Yangyu, Xi Ranhui,Zheng Xin, He Jinzhi, Xu Xin.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases,Dept. of Conservative Dentistry and Endodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041,China)
Supported by: National Natural Science Foundation of China (81670978, 81600874); Research Fund of Outstanding Young Scholars of Sichuan University (2015SCU04A16). Correspondence: Xu Xin, E-mail: xin.xu@scu.edu.cn.

Tastereceptorsguideindividualstoconsumenutrientswhileavoidingpotentiallynoxioussubstances.Interestingly,recentstudieshaveshownthattastereceptorsarealsoexpressedbeyondthetastebuds,includingbrain,respiratorysystem,anddigestivesystem,etc.Theseextragustatorytastereceptorsplayimportantrolesinmicrobialinfection,nutrientuptakeandhosthomeostasis.Manyextragustatorytastereceptorshavebeenproposedtosensemicroorganismsandregulatehostinnatedefense.Moreimportantly,polymorphismsofgenesencodingtastereceptor,particularlybittertastereceptor,arelinkedtodifferentinnatedefensiveresponses.Thisreviewintroducesthemolecularbasisoftastesignaltransduction,andtheroleoftastereceptorsintheregulationofinnateimmunityduringmicrobialinfectionwerefurtherdiscussedindetail.

tastereceptor; microorganisms; chemosensorycells; innateimmunity

R78

A

10.7518/hxkq.2017.05.020

2017-03-17；

2017-06-01

國家自然科學基金（81670978，81600874）；四川大學優秀青年學者科研基金（2015SCU04A16）

陸洋宇，碩士，E-mail：luyyendo@126.com

徐欣，副教授，博士，E-mail：xin.xu@scu.edu.cn