人乳牙牙髓干細胞在干細胞治療中的應用

李曉霞 方滕姣子 余湜 趙玉鳴 葛立宏

·綜述·

人乳牙牙髓干細胞在干細胞治療中的應用

李曉霞 方滕姣子 余湜 趙玉鳴 葛立宏

北京大學口腔醫學院·口腔醫院兒童口腔科，北京 100081

乳牙牙髓干細胞（SHED）是牙源性干細胞的一種，屬外胚間充質干細胞。作為一種理想的干細胞來源，SHED在干細胞治療中有良好的應用前景。本文闡述了SHED的生物學特征及其在干細胞治療中的優勢，探討了SHED在組織再生和修復中發揮的多向分化潛能、細胞分泌功能和免疫調節功能等方面的功能作用。此外，本文還介紹了SHED在各系統、器官疾病治療中的臨床應用，重點闡述了用SHED進行干細胞移植在牙髓—牙本質再生、頜骨再生、神經系統疾病治療和免疫系統疾病治療方面的研究進展。

人乳牙牙髓干細胞； 干細胞治療； 臨床應用

干細胞治療的理念是利用干細胞替代、修復和加強受損的組織與器官的生物學功能，達到組織再生或修復的目的。獲得合適的干細胞來源是干細胞治療的重要部分。Miura等[1]于2003年從脫落乳牙的牙髓中分離培養出人乳牙牙髓干細胞（stem cells from human exfoliated deciduous teeth，SHED），具有自我更新和高度增殖，表達間充質干細胞的表面標志物，多向分化等間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSC）的典型生物學特征。目前，學者們認為，SHED具有多種優勢，在干細胞治療領域有廣闊的應用前景。

1 SHED的生物學特點和優勢

SHED的胚胎發育起源于神經嵴外胚層，這些組織遷徙到頜面部后形成外胚間充質[2]。與中胚層來源的MSC不同，SHED具有外胚層組織如神經組織的分化優勢。除了MSC的典型標志物，如CD146、CD90、CD105、CD73等之外[1,3-4]，SHED還表達巢蛋白（nestin）、β微管蛋白三（βⅢ-tubulin）、谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）、神經元核抗原（neuronal nuclei，NeuN）等多種神經元表面標志物[1]及胚胎干細胞表面標志物，如八聚體結合轉錄因子4（transcription factor Octamer-4，Oct4）、 Nanog、胚胎階段特異性抗原（stage-specific embryonic antigen，SSEA）-3、SSEA-4、腫瘤識別抗原（tumor recognition antigen，TRA）-1-60和TRA-1-81[5]。可見其細胞特性的多樣性及復雜性，也預示其在多個領域有應用的潛能。

作為成體干細胞的一類，SHED具有普遍優點[6]：SHED取自將自然替換的乳牙牙髓，來源易得且無創；比胚胎干細胞和誘導多能干細胞所受倫理爭議較少；用于自體移植時，可有效避免免疫排斥反應和免疫抑制劑的使用；移植后致瘤風險較低。由此可見，建立SHED庫方便、安全、可行[7]。

SHED和其他MSC有很多相似之處。SHED的成骨分化潛能與骨髓間充質干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）類似[1,8]。SHED與誕生牙、阻生第三磨牙來源的牙髓干細胞（dental pulp stem cell，DPSC）的形態、細胞表面標志物及多向分化潛能相似[9]。SHED又具有獨特優勢，具有高度的增殖活性，較DPSC和BMMSC具有更高的增殖活性和群體倍增數[1,10]，較BMMSC具有更高的端粒酶活性[8]。SHED在免疫調節上具有優勢。將SHED、BMMSC分別與外周血單核細胞共培養，可以發現，SHED減少白細胞介素-17T輔助細胞（interleukin-17 T helper cell，Th17）的數量、降低白細胞介素（interleukin，IL）-17水平的能力更強；給系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）小鼠靜脈注射SHED和BMMSC，可以發現SHED能更大程度減少外周血中Th17細胞的數量和增加調節性T細胞（T regulatory cell，Treg）/Th17細胞的比例[8]。SHED的成神經分化能力較強，體內研究[11]表明，SHED在神經系統的定植存活和少突膠質細胞的定向分化潛能方面優勢顯著；體外研究[12]顯示，SHED比DPSC表達更多的神經元標志物，具有更強的神經樣細胞分化能力。

SHED展示出較好的生物學穩定性和良性特征，相比于臍帶MSC和月經血干細胞，SHED具有較低的凋亡性和衰老性，在第10代仍可保持其梭形細胞形態[13]。

2 SHED在干細胞治療中的功能作用

2.1 干細胞多向分化潛能

SHED具備多向分化潛能，在合適的條件下可定向分化，發揮特定細胞的功能，形成新生組織。

除了分化為經典的牙本質細胞、成骨細胞、血管內皮細胞等，SHED還具有跨系、跨胚層分化能力。Miura等[1]發現，SHED具有成神經分化潛能。SHED誘導分化形成神經球后，經進一步誘導可形成多巴胺能神經元[14]。SHED還可向內胚層來源的肝細胞[15]、胰島素樣細胞[16]分化。

近年來，對干細胞定向分化機制的研究越趨微觀和精準。干細胞的定向分化需要特定細胞因子的誘導，如血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體1結合后作用于信號轉導及轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和蛋白激酶BAKT信號通路，可介導SHED分化為血管內皮細胞從而形成新生血管[17]。細胞定向分化的啟動與特定的信號通路有關，如Wnt/β-catenin信號通路是調節SHED和DPSC成血管分化的開關，其激活則啟動血管分化過程，抑制則反之[18]。

2.2 細胞分泌功能

傳統觀點認為，干細胞通過細胞分化作用進行組織再生，近年來的研究[19]則發現，干細胞更可能通過“旁分泌”和“抗炎作用”修復受損組織。當局部組織受到損傷時，MSC被激活并分泌多種細胞因子，發揮抗凋亡、抗炎、抗瘢痕、促血管生成的作用，形成有利于組織修復的局部微環境[20]。

SHED也具備強大的分泌功能，從而形成利于組織再生或修復的微環境。在神經再生的研究[21-23]中，這一功能體現地較為突出。如在周圍神經受損處，SHED可分泌神經生長因子（neuron growth factor，NGF）、腦源性神經營養因子（brain derived neuotrophic factor，BDNF）、神經營養因子-3（neurotrophin-3，NT-3）、 睫狀神經營養因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、神經膠質細胞源性的神經營養因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）等多種神經營養因子，支持神經干細胞增殖、遷移、存活及軸突延長；表達VEGF促進血管再生；分泌細胞外基質的有效成分，如層粘連蛋白、纖維粘連蛋白及Ⅳ型膠原以促進細胞黏附與增殖，從而促進神經受損處軸突的生長[21]。

干細胞強大的分泌功能催生出無細胞療法（cellfree therapy）的理念，即不移植干細胞而利用干細胞的分泌物如SHED的條件培養物（SHED conditioned medium，SHED-CM）進行治療[23-24]。相對于干細胞移植而言，細胞分泌物可以避免致瘤、免疫排斥和倫理爭議問題。研究[25]發現，SHED產生的外泌體（exosomes）可抑制6-羥基多巴胺介導的神經元凋亡，起到神經保護作用。

2.3 免疫調節功能

MSC具有免疫調節功能，具體機制比較復雜。MSC可抑制T細胞，抑制樹突狀細胞的成熟，減少B細胞激活與增殖，抑制自然殺傷細胞的增殖和細胞毒性，通過IL-10途徑促進Treg的產生，從而對適應性免疫系統和固有免疫系統產生作用。MSC可形成促炎性MSC1型細胞（應激于組織急性損傷）或免疫抑制性MSC2細胞（抗炎、促進愈合），類似單核/巨噬細胞M1/M2型細胞之間的轉換[26]。MSC可以加強宿主自身的免疫防御作用[27]。研究[28]表明，人和猴的MSC主要通過2,3-雙加氧酶途徑發揮免疫抑制作用。

如前所述，SHED具備免疫調節功能上的優勢。SHED-CM可使小膠質細胞或巨噬細胞的表型由促炎性M1型轉變成抗炎性M2型，抑制CD4+T細胞增殖及其促炎癥細胞因子的釋放，且其治療作用與SHEDCM的成分唾液酸結合Ig樣凝集素9的胞外域（ectodomain of sialic acid-binding Ig-like lectin-9，ED-Siglec-9）有關[24]。除了免疫系統疾病，SHED的免疫調節功能也可用于其他系統疾病的治療。

在概念設計階段的工作完成后，建筑工程項目設計工作將會進入到初步設計階段。在初步設計階段中通過BIM技術的運用，可以落實建筑物的功能布局以及詳細設計等工作。而具體的技術運用主要是通過建筑師以及技術人員對技術的運用，在實際的設計過程中，相應的工作人員可以利用BIM技術中的3D模擬功能來將建筑空間的立體感突顯出來，從而更有利于建筑師對其空間組織以及功能布局的良好分析，進而保證建筑空間與外部環境之間的協調，從而為后續的施工工作奠定良好的基礎。

SHED可同時發揮細胞定向分化、細胞分泌和免疫調節等綜合作用。SHED在治療帕金森小鼠時，可誘導分化為多巴胺能神經元，同時也分泌神經營養因子發揮旁分泌作用[14]。

3 SHED在各器官系統疾病治療中的應用

3.1 牙髓—牙本質再生

臨床上常見牙髓炎、根尖病變或外傷等原因使得年輕恒牙的牙根繼續發育受阻，壽命減損。牙髓再生旨在通過DPSC分化為成牙本質細胞和血管內皮細胞，形成新生牙本質、血管及神經，促進牙髓活力恢復及牙根的繼續發育，是治療年輕恒牙牙髓病變的新思路。

近年來，學者們廣泛研究了SHED、根尖周牙乳頭干細胞（stem cells from apical papilla，SCAP）和DPSC在牙本質—牙髓組織工程再生中的作用。在體內，SHED不僅可存活、增殖并形成牙本質樣結構[1]，還可分化為成牙本質細胞樣細胞和內皮樣細胞并形成含血管網的似生理性牙髓樣結構[29]。研究[17]證實，SHED可分化為成牙本質細胞和血管內皮細胞，前者可分泌牙本質涎磷蛋白與牙本質基質蛋白1，并形成管狀牙本質，后者可形成和宿主脈管相連的功能性血管。在組織工程牙髓再生的研究[30]中，將SHED和生物支架（Puramatrix?或 rhCollagen type Ⅰ）置入全長根管后移植到裸鼠背部皮下，發現SHED可分化成具有分泌功能的成牙本質細胞，并形成和正常牙髓的細胞、血管組分類似的功能性牙髓和管狀牙本質。這些都是異位牙髓再生的研究，目前還需要進一步探索SHED在口腔環境中介導牙髓—牙本質再生的能力。

3.2 頜骨再生

口腔頜面外科診療中，常見因外傷、腫瘤、炎癥、先天發育畸形、牙周疾病等導致頜骨缺損的情況，需要進行口頜面骨再生。利用干細胞的成骨能力，進行組織工程骨再生是修復頜骨缺損的新策略。SHED與頜面骨、顱骨皆起源于神經嵴，對于頜面骨、顱骨缺損修復是一個合適的干細胞源。

和BMMSC類似，SHED具有良好的成骨能力[1]。將犬的SHED與富血小板血漿的混合物植入犬下頜骨缺損處，可形成與DPSC、BMMSC植入相似的血管化成熟骨組織[31]。研究[32]發現，SHED-CM在體外可促進種植體表面磷酸鈣鹽和胞外基質蛋白的沉積，進而促進骨髓基質細胞的黏附；在體內可刺激種植體周圍新骨形成。Jahanbin等[33]研究表明，將成骨誘導分化后的SHED和支架膠原蛋白基質一起植入到鼠的上頜牙槽骨缺損處，可介導新骨形成，治療效果和自體髂骨移植類似。

3.3 神經系統疾病治療

神經系統的再生修復能力有限，對于神經系統疾病如腦卒中、外傷、退行性病變、腫瘤、炎癥等，藥物、手術等治療方式不能從根本上解決受損神經系統的結構與功能重建問題，干細胞療法是十分有希望的治療方式。與神經系統有共同胚胎發育起源的牙源性干細胞SHED成為研究熱點。

SHED有望用于中樞神經系統病變的治療。將SHED和SHED誘導后形成的神經球定位注射到帕金森病大鼠模型紋狀體，發現兩者皆可在大鼠模型的腦內存活，并改善其行為障礙[14]。將未分化SHED或經誘導神經分化的SHED（induced SHED，iSHED）植入脊髓挫傷鼠的脊髓損害處，可促進其運動功能的恢復，且iSHED組較SHED組的運動功能改善更明顯[22]。局部注射SHED可改善完全橫斷性脊髓損傷鼠的后肢運動功能，效果和DPSC移植組類似，且優于BMMSC和成纖維細胞移植組[11]。通過鼻腔給藥將SHED-CM用于中動脈閉塞大鼠的治療，可見內源性神經前體細胞向組織損傷區的遷移與分化，恢復運動功能并減輕缺血性腦損傷的面積[23]。

此外，SHED也可用于周圍神經系統病變的治療。SHED-CM局部用于鼠坐骨神經離斷處，可增加軸突密度和有髓鞘神經纖維的數量，促進坐骨神經功能恢復，減少肌肉萎縮[21]。

3.4 免疫系統疾病治療

MSC具有低免疫原性和免疫調節功能，在抗自身免疫反應、抗炎和腫瘤治療等領域有廣泛應用的潛能。SHED具有良好的免疫調節功能，已成為免疫治療的新熱點。

給SLE小鼠靜脈注射SHED，可以改善小鼠的SLE紊亂癥，如降低自身抗體水平，改善腎臟功能指標[8]。將凍存牙髓中分離的SHED進行體內實驗也得到類似結果[34]。用SHED-CM治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎鼠，可見鼠的疾病癥狀明顯改善，脊髓中神經脫髓鞘和軸突損傷減輕，炎癥性細胞浸潤和促炎細胞因子分泌減少[24]。

3.5 其他方面

SHED用于其他系統疾病的治療研究僅有少數報道。SHED可重建兔眼角膜缺損處的角膜上皮表面，改善角膜透明度[35-36]；還可促進創口愈合[37-38]。在鼠纖維化肝臟中，SHED可替代受損肝細胞，發揮抗纖維化、抗炎作用，促進肝功能的恢復[39]。SHED可以逆轉糖尿病屬的疾病癥狀，并促進鼠正常血糖含量的恢復[40]。還有研究顯示，SHED可促進急性肺損傷鼠的組織修復[41]，減輕急性腎損傷鼠的炎癥[42]。

綜上所述，SHED取自將自然替換的乳牙牙髓，來源易得無創，便于建立干細胞庫，較少涉及倫理爭議，在機體中可發揮定向分化、細胞分泌功能、免疫調節等多方面功能作用，是十分理想的干細胞來源。

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（本文編輯 吳愛華）

Clinical applications of stem cells from human exfoliated deciduous teeth in stem cell therapy

Li Xiaoxia, Fangteng Jiaozi, Yu Shi, Zhao Yuming, Ge Lihong.
(Dept. of Pediatric Dentistry, Peking University School and Hospital of Stomatology,Beijing 100081, China)
Supported by: National Natural Science Foundation of China (81541110). Correspondence: Ge Lihong, E-mail: gelh0919@126.com.

Stem cells from human exfoliated deciduous teeth (SHED) are one category of dental stem cells. They belong to ectodermal mesenchymal stem cells. As an ideal stem cell source, SHED possess great potential in stem cell therapy. This review demonstrates the biological characteristics and advantages of SHED in stem cell therapy and discusses its multiple functions in tissue regeneration and repair, including multiple differentiation potentiality, cell secretion of cytokines, and immunomodulatory ability. Furthermore, this article introduces the main findings regarding the potential clinical applications of SHED to a variety of diseases. This article demonstrates research progress in dentin-pulp regeneration, maxillofacial bone regeneration, and treatment of nervous system and immune system diseases with SHED for stem cell transplantation.

stem cells from human exfoliated deciduous teeth; stem cell therapy; clinical applications

R 780.2

A

10.7518/hxkq.2017.05.017

2017-04-05；

2017-08-02

國家自然科學基金（81541110）

李曉霞， 博士，E-mail：guixiaochuilxx@126.com

葛立宏，教授，博士，E-mail：gelh0919@126.com