Chemerin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關性的研究進展

施斌，吳海鶯，白忠

(昆明醫科大學第二附屬醫院耳鼻喉科，云南 昆明 650101)

Chemerin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關性的研究進展

施斌，吳海鶯，白忠

(昆明醫科大學第二附屬醫院耳鼻喉科，云南 昆明 650101)

Chemerin是新近發現的脂肪因子，能經由自分泌或旁分泌等徑路，對糖、脂代謝產生影響。同時，也可介入血壓調控、炎癥反應等過程。近來的研究還發現，Chemerin與OSAHS的發生與發展有著緊密的關聯。本文就海內外脂肪因子Chemerin與OSAHS之間相關性的新進展做一簡述。

Chemerin；代謝綜合征；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是臨床上常見的睡眠呼吸結構紊亂的疾病，其以睡眠時上氣道反復塌陷為主要特點，往往會伴隨打鼾、睡眠結構紊亂、頻仍發生的氧飽下降，并可促使糖尿病及心腦血管疾病發生、發展，是以嚴重威脅了人類的康健。近來流行病學研究資料顯示[1-2]，其發病率現呈逐年升高態勢，已成為危及人類健康的主要疾病之一，據西方國家報道，OSAHS患者中男性患病率為4%，女性為2%，而我國報道成人男性患病率為13%，女性為6%，均高于西方發達國家，且男性普遍高于女性。Chemerin作為一種新近發現的脂肪因子，多在脂肪組織中表達，近幾年研究初步證實[3-4]，該因子除普遍參與機體的免疫應答、炎癥反應等過程外，還與代謝綜合征及OSAHS有較為緊密的聯系。

Nagpal等[5]在1997年在治療銀屑病的過程中使用維甲酸類藥他扎羅汀后，首次發現脂肪因子chemerin，故而也稱之為他扎羅汀誘導基因2蛋白。早在2002年，我國北京大學的學者韓文玲等[6]應用抑制性消減雜交技術(SSH)第一次克隆到了人趨化素樣因子1 (chemokine-like factor 1，CKLF1)，并認為其是一種擁有廣譜趨化活性的趨化因子。2003年Wittamer等[7]于卵巢癌患者的腹水中提煉出chemerin，接著證明了其為chemR23的天然受體。2007年Bozaoglu等[4]使用信號序列捕獲技術在國際上首度確認chemerin為一類新的脂肪因子，同時指出其可能有介導血管內皮形成的功能，這提醒該因子可能與高血壓的發生相關。人類的chemerin基因主要定位在染色體7q36.1，它由5個內含子及6個外顯子構成，而其編碼的產物為163個氨基酸殘基組成的蛋白質。因chemerin的前體形式(pro-chemerin)主要存在于血液循環中，成熟的chemerin是由143個氨基酸構成的多肽，是以其具備一定的趨化活性[8]。Chamberland等[9]在研究人類血清chemerin表達的試驗時，第一次發現其主要存在于人類的胰腺及肝臟等組織，該過程會伴有約42%的能量喪失，且與晝夜變化無關，該實驗結果與之前在小鼠研究中的結論是有差別的。在采集并分析了2007-2013年間的多項研究成果后發現[10]，血清chemerin在肥胖及代謝綜合征的發生發展中起著十分關鍵的作用，人體的chemerin水平不僅與甘油三脂、CRP、BMI、TC等呈正相關，還可通過促進糖脂代謝及胰島素抵抗等過程來導致肥胖及代謝綜合征，提示血清chemerin極有可能是預示肥胖及代謝綜合征病情進展的一項新的敏感性指標。

1 Chemerin與OSAHS發生發展的關系及相關機制

近年來大量研究表明，OSAHS患者往往伴有不同程度的肥胖，多項臨床研究也提示其本身存在著脂質代謝紊亂。而多項脂肪因子(如Leptin等)不僅參與機體的脂肪細胞的分化，還廣泛參與了胰島素抵抗、炎癥反應、高血壓等過程，這些過程對于OSAHS患者的發生發展起著十分關鍵的作用。下面就脂肪因子chemerin對OSAHS病情進展與相關疾病之間的關系作出討論。

1.1 脂質代謝 Chemerin可加速脂肪細胞的分解，引起肥胖。肥胖主要表現為脂肪組織在人體的異常囤積，即脂肪在人體的分布不均(以頸部、腰部、臀部為甚)，目前我們認為脂肪異常分化是其中一個重要原因。Bozaoglu等[4]應用信號序列捕獲法時發現，3T3-L1脂肪細胞在向成熟的脂肪細胞分解的過程當中，chemerin的水平增加尤為明顯，但是卻發現CMKLR1水平下降。而Goralski等[11]的研究進一步提示，在用shRNA抑制chemerin基因的表達后，chemerin水平下降，且由chemerin介導的脂肪分解過程受到了顯著的抑制。這表明脂肪因子chemerin在脂肪細胞分解的過程中起著非常重要的作用，并提示chemerin可以促進脂肪組織的異常分解，使脂肪組織分布不均，從而引起肥胖。OSAHS患者常有睡眠結構紊亂、日間嗜睡、注意力不集中、活動明顯不足等表現，其活動量往往較正常人少，體脂消耗較慢，因此脂肪細胞的分解明顯下降，易形成脂肪堆積，繼而導致體重增加。尤其是那些伴隨著肥胖的OSAHS患者，其頸項常常較為粗短，咽部脂肪組織異常堆積，舌體肥厚，下頜畸形等，上述因素均易導致咽腔變得狹窄，這就進一步促使了睡眠時上氣道塌陷阻塞，從而加重了肥胖OSAHS患者的病情嚴重程度。Sell等[12]曾報導，肥胖患者的血清chemerin水平比之常人顯著升高，且與體重指數(body mass index，BMI)、甘油三脂等呈正相關，但肥胖的OSAHS患者在經過減肥或者手術治療后血清chemerin水平會明顯下降。由此可以試推斷：脂肪因子chemerin在OSAHS與肥胖之間可能起著一定的關聯作用，可以視作為OSAHS病情進展的一項新的標志物。而關于chemerin在OSAHS病情進展中所起到的角色，還有待進一步的研究論證。

1.2 胰島素抵抗 chemerin能夠通過加強胰島素的敏感性，來促使胰島素抵抗。由胰島素抵抗(insulin resistance，IR)引發的一系列代謝、生化異常即代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，其核心即肥胖、糖尿病、高血壓、血脂代謝紊亂等疾病發生于同一個個體。在健康人群與OSA患者糖代謝的研究中顯示[13]，兩組予攝入葡萄糖后，OSA患者的胰島素敏感度下降(正常對照組上升)，該實驗提醒OSAHS可能會促使胰島素抵抗，繼而使血糖上升，誘發高胰島素血癥，但文中并沒有指出其發生機制。Ernst等[14]指出，野生型對照組及去除CMKLR1試驗組的小鼠在給予高脂飲食飼養后，前者空腹血糖及血清中的胰島素水平均高于后者，這項實驗提示血清CMKLR1與血糖及胰島素水平或許有關，其可能參與了胰島素抵抗的形成。Zhang等[15]指出，在骨骼肌細胞中，脂肪因子chemerin可以通過激活ERK1/2通路來減少對胰島素的刺激，繼而減少對葡萄糖的攝取；當用ERK抑制劑時，該效應則受到了部分阻滯，這從另一方面提示著脂肪因子chemerin或許會影響胰島敏感性，繼而參與到胰島素抵抗的形成。Sell等[12]在研究人體骨骼肌細胞中chemerin釋放對糖代謝的作用中明確指出，chemerin除了增強胰島素的敏感性，促進胰島素抵抗外，還可能在脂肪組織對肥胖及胰島素敏感性的調節過程中起著一定的作用。上述研究提示，chemerin可能在胰島素抵抗、脂質代謝等過程中，通過加速脂肪細胞分解、胰島素抵抗，從而促進了OSAHS的產生與發展。

1.3 高血壓 Chemerin可能通過參與高血壓的發生發展來加速OSAHS的進展。Gu等[16]在研究237例原發性高血壓與110例對照組的臨床研究中，在予禁食及OGTT實驗后，通過人體測量及血清分析后發現：高血壓患者血清chemerin水平顯著高于正常對照組，且與體重指數(BMI)、血糖、甘油三脂、收縮壓呈正比。提示chemerin是高血壓發病的一項危險因子，其可能參與了高血壓的發病機制。Baozaoglu等[4]則發現chemerin有類似血管內皮生長因子的功能，可以介導血管的生成來參與高血壓的形成。而我國陽書坤等[17]在探討男性OSAHS患者的血清chemerin水平和血管內皮功能的聯系時發現，男性OSAHS患者的血清chemerin水平升高，并可損傷血管內皮的功能，從而抑制血管內皮的生成，繼而推動高血壓病的發生發展，且上述轉變與OSAHS患者的病情輕重相關。近期林小亮等[18]在研究厄貝沙坦對高血壓伴左室肥厚的患者血清chemerin水平影響中發現，其不僅可以有效降低血清chemerin水平，還可明顯改善心室重構。以上提示血清chemerin在高血壓病中起著調節劑的角色，其可能通過影響血管內皮的功能來加速高血壓的發生發展，而OSAHS患者則同時伴有chemerin水平上升及誘發高血壓發生的可能。

1.4 炎癥反應 chemerin可能經過炎癥途徑來加速OSAHS的病情進展。Badran等[19]指出：間歇性缺氧是OSAHS的主要病理生理特征，其可以導致氧化應激及炎癥反應，這反過來又會引起血管內皮功能障礙及動脈粥樣硬化。故認為OSAHS是一種慢性的、非感染性的全身炎癥狀態。Ciccone等[20]進一步證實：在OSAHS患者的體內，諸如TNF-α、IL-6、IL-1等炎性因子表達水平均較常人高；而在克羅恩病、胰腺炎的患者血清檢測中發現，chemerin水平上升尤為顯著，并與高敏C反應蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6等炎性介質呈正相關，這提示chemerin可能會影響機體炎癥因子的水平。也有研究提出，在研究chemerin對大鼠及人類生殖功能的影響中發現，TNF-α及脂聯素可以顯著增加CMKLR1的表達，并加速脂肪組織中的chemerin的合成及分泌，提示該因子參與機體的炎癥反應[21]。前文指出，chemerin可以加速脂肪細胞的分解，引起肥胖。Herenius等[22]臨床研究也指出，在對類風濕性關節炎患者給予阿達木單抗抗TNF-α治療后，其血清chemerin水平降低，且與CRP、IL-6等水平呈正相關。由上述研究可推測，chemerin可能參與肥胖患者的慢性炎癥過程，而TNF-α、脂聯素等炎性介質在炎癥過程中會促進chemerin的分泌，進一步加速脂肪組織分解，導致脂肪的異常堆積，從而促使了OSAHS的發生與發展。

2 OSAHS患者經過治療后對血清chemerin水平的影響

OSAHS患者應根據個體差異來選擇不同治療方案，主要包括減肥、改善生活習慣、佩戴呼吸機和手術治療等方法。在此之前，常需完善多導睡眠監測(PSG)、纖維鼻咽喉鏡、上氣道CT等檢查，來明確阻塞部位及病情嚴重程度，這對后期如何選擇治療方案，進而提高療效十分重要。而血清chemerin水平在一定程度上反映了OSAHS患者病情嚴重程度，所以對我們了解OSAHS的發生發展及其治療后療效的評價有較高的參考價值。

2.1 OSAHS患者在予持續正壓通氣治療(CPAP)后對chemerin的影響 對OSAHS患者來說，CPAP治療被當作非手術治療中最有用、最常規的方法。其優點是在夜間可以給予持續正壓氣流，避免上氣道塌陷，可有力延緩OSAHS的發展，缺點是部分患者感覺舒適度稍差，對面罩不耐，并常有口鼻干燥、鼻塞等不適。目前用得較多的是經鼻持續正壓通氣(nCPAP)，即在夜間作息過程中給予合適的正壓，使上氣道在睡眠時保持開放狀態，防止氣道反復塌陷梗阻，從而糾正睡眠結構紊亂、改善夜間低氧，達到阻滯OSAHS患者的病情進展。已有實驗指出，在對肥胖并伴隨低通氣綜合征的OSAHS患者給予CPAP治療3個月后，血清脂肪因子類(Adipokines、chemerin)的水平明顯降低[23]。另一項研究也指出，對于OSA患者給予常規的CPAP治療后，血清脂肪因子chemerin的水平同樣得到了明顯改善，且復查的睡眠呼吸監測結果也較治療前好轉[24]。由此考慮，OSAHS患者在經過正規的CPAP治療后，其癥狀不僅得到改善，脂肪因子chemerin水平同時會有一定程度的下降，即血清chemerin水平可用來評估OSAHS患者的治療效果。

2.2 OSAHS患者在經過懸雍垂腭咽成形術(UPPP)治療后對chemerin的影響 懸雍垂腭咽成形術對于口咽平面阻塞的OSAHS患者療效較好，尤其對于咽側壁脂肪過多、懸雍垂過長、軟腭較低、扁桃體肥大等患者。通過切除肥大的扁桃體，掏出軟腭部分軟組織、咽側壁多余的脂肪，并將腭咽弓及腭舌弓部分縫合起來，來擴大口咽氣道、解除阻塞平面，進而糾正OSAHS患者的睡眠結構及呼吸功能。Sell等[12]曾報道，在對肥胖的OSAHS患者予UPPP術治療后，患者病情得到一定緩解，且血清chemerin的水平明顯降低，可惜其并沒有對術后3個月(甚至更長時間)的睡眠監測結果及血清chemerin的水平進行復查，因此有待進一步臨床實驗驗證。隨著OSAHS患者年齡的增長，多數患者術后療效降低，遠期血清chemerin的變化尚不得而知。

3 結 語

chemerin不僅是一種新近發現的脂肪因子，而且與OSAHS、肥胖、2型糖尿病、高血壓、炎癥反應等疾病均有緊密的聯系。chemerin目前被認為OSAHS發生發展的一項敏感性指標，可以評估其嚴重程度，并可通過促進炎癥反應、脂肪細胞分化及胰島素抵抗等過程，來加速OSAHS患者的病情進展，進而導致糖尿病、高血壓及肥胖等相關并發癥。而對于OSAHS治療過程中對于血清chemerin的影響，目前相關的文獻資料仍較少，對此我們可以通過進一步的研究，來探究其相關性。這對于指導OSAHS的治療，延緩OSAHS的發生發展，降低相關并發癥的發生很是重要，也對改善預后、提高生活質量有著相當積極的作用。

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Research progress of correlation between Chemerin and obstructive sleep apnea hypopnea syndrome.

SHI Bin, WU Hai-ying,BAI Zhong.Department of Otorhinolaryngology,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,Yunnan,CHINA

Chemerin is a newly discovered adipokine,which can influence the glucose and lipid metabolism through the autocrine and paracrine ways.Besides,it can take part in the blood pressure regulation and inflammation.Recent studies have also found that Chemerin has a close relationship with the occurrence and development of OSAHS.In this paper,the new progress of the correlation between the Chemerin of the domestic and overseas and the OSAHS is briefly introduced.

Chemerin;Metabolic syndrome;Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome(OSAHS)

R442.8

A

1003—6350（2017）06—0951—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.030

2016-07-10)

云南省醫療衛生單位內設研究機構科研項目(編號：2016NS290)

白忠。E-mail：441063558@qq.com