吖啶類衍生物的合成研究進展

魏 強, 耿新樂

(蘭州交通大學 化學與生物工程學院，甘肅 蘭州 730070)

·綜合評述·

吖啶類衍生物的合成研究進展

魏 強, 耿新樂*

(蘭州交通大學 化學與生物工程學院，甘肅 蘭州 730070)

吖啶類衍生物具有良好的生物活性，在生物制藥，功能材料和熒光標記物等領(lǐng)域有重要應用，但合成難度較大。綜述了通過催化劑活化酰基的成環(huán)反應(分子內(nèi)成環(huán)反應和分子間成環(huán)反應)合成吖啶衍生物的方法，并對其未來的發(fā)展進行了展望。參考文獻19篇。

吖啶類衍生物; 分子內(nèi)成環(huán)反應; 分子間成環(huán)反應; 合成; 研究進展; 綜述

吖啶衍生物因其獨特的物理、化學性質(zhì)和生物活性而倍受研究者們的關(guān)注。吖啶衍生物在化學工業(yè)(如顏料和染料等[1])，醫(yī)學(如抗菌，抗瘧藥，抗腫瘤，DNA和RNA嵌入等[2-6])等領(lǐng)域有廣泛應用。此外，含有大共軛體系的吖啶衍生物因其具有特別的電子和光物理性質(zhì)而有望作為新型有機半導體材料[7]。通過吖啶衍生物中齒狀氮原子形成剛性結(jié)構(gòu)，從而制備新型催化劑，也是催化工作者努力的方向[8-9]。

然而，吖啶類衍生物的高效合成是限制其深入研究的障礙。對吖啶類衍生物的合成方法進行系統(tǒng)研究顯得尤為重要。通過催化劑活化酰基的成環(huán)反應是合成吖啶衍生物的重要途徑之一，該方法的主要優(yōu)點為原子利用率較高，副產(chǎn)物主要為水，對環(huán)境較為友好。成環(huán)反應合成吖啶類衍生物的方法主要有兩種：分子內(nèi)成環(huán)和分子間成環(huán)。本文對該類合成方法進行了概述，并對其未來的發(fā)展進行了簡要展望。

1 分子內(nèi)成環(huán)反應

分子內(nèi)成環(huán)反應是成環(huán)反應合成吖啶衍生物的重要方法之一。研究人員通過考察多種合成路線，希望探索出普適性較好、反應條件溫和的合成方法。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

2010年，Tsvelikhovsky等[10]報道了一種合成吖啶類衍生物的新方法。2-溴苯乙烯和2-氯苯胺在鈀催化下縮合制得二苯胺中間體，中間體在不同配體的鈀的催化下經(jīng)一步關(guān)環(huán)反應合成了吖啶類衍生物(Scheme 1)。該方法反應速率快，反應條件溫和，產(chǎn)率較高，但對催化劑配體的要求比較苛刻，底物的普適性也較差。

2012年，Dubrovskiy等[11]先通過CsF催化1,1-二甲基芳腙類化合物與芳炔反應制得亞胺中間體，再經(jīng)鹽酸和甲醇鈉作用，合成了N-甲基吖啶酮類化合物(Scheme 2)。該方法底物普適性較好，底物不論含吸電子基團，還是供電子基團，均能反應，且產(chǎn)率較高，成本較低。用該方法已經(jīng)成功合成了多種具有藥物活性的天然產(chǎn)物(Chart 1)。

Chart 1

2014年，Zheng等[13]提出可通過分子內(nèi)的芳基醛以Csp2—Csp2方式構(gòu)筑吖啶酮衍生物。值得注意的是，該方法不使用金屬催化，方法較新穎。以多種2-(N-芳基氨基)醛為原料，通過PhI(OAc)2和過氧化苯甲酰為媒介的分子內(nèi)交叉脫氫偶聯(lián)反應，直接與芳醛形成Csp2—Csp2鍵(Scheme 5)。該方法不需要醛基的預活化過程，適用范圍較廣，是一種構(gòu)建含吖啶酮骨架的便利方法。

Scheme 4

Scheme 6

2014年，Su等[14]報道了一種簡單高效合成吖啶類衍生物的方法。利用ZnCl2與鄰芳基氨基苯席夫堿亞胺的氮原子形成ZnCl2絡合物，鋅原子誘導亞胺碳氮雙鍵極化，使碳原子帶正電荷，然后通過環(huán)化反應促使芳環(huán)上的分子內(nèi)電子進攻胺基的鄰位生成兩性離子中間體，烯丙基碳正離子上的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到氮負離子上形成取代9,10-二氫吖啶，最后在催化劑ZnCl2的作用下消去一分子芳胺并進一步芳構(gòu)化形成穩(wěn)定的吖啶類衍生物(Scheme 6)。通過氯化鋅促進的鄰苯基芳基胺類席夫堿化合物的環(huán)化反應合成吖啶衍生物，路線簡潔，產(chǎn)率較高。該類環(huán)化反應也可通過雙雙環(huán)化反應應用到復雜多環(huán)氮雜芳族化合物的合成中。

綜上可見，近年來分子內(nèi)環(huán)化反應合成吖啶類衍生物的方法已經(jīng)有了較大的發(fā)展與突破創(chuàng)新，但仍有一些無法克服的弊端和局限性，如催化劑成本較高，反應原料需有較高的活性等。

分子間環(huán)化反應合成吖啶類衍生物有多種方法，其中大多數(shù)化合物是通過[4+2]環(huán)加成反應和Lewis酸催化的Friedel-Crafts反應合成的。該方法具有反應條件溫和，催化劑成本低廉，產(chǎn)率較高等優(yōu)點，是今后的研究重點。

2010年，Rogness等[15]報道了通過分子間[4+2]環(huán)加成反應合成一系列吖啶酮類衍生物的方法。以芳炔和鄰雜原子取代苯甲酮類化合物為原料，在氟化銫催化下合成吖啶酮類衍生物(Scheme 7)。該反應條件比較溫和，催化劑價格低廉，且方法簡單便捷，原料易得，唯一副產(chǎn)物為水，不足之處在于產(chǎn)率不高。

2012年，Huang等[16]從鄰二鹵代苯和N-甲基苯磺酰腙出發(fā)，經(jīng)“一鍋法”合成了含有多種官能團的吖啶類化合物(Scheme 8)。“一鍋法”相對于已報道的兩種耦合法，適用范圍更廣泛，反應步驟更簡單，唯一不足之處在于催化劑較昂貴。

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

2013年，Lian等[17]通過芳基亞胺與偶氮苯的芳香疊氮化物的[3+3]環(huán)化反應，合成了一系列吖啶類衍生物(Scheme 9)。在Rh(Ⅲ)催化下先進行胺化，隨后通過分子內(nèi)的芳族親電取代和芳構(gòu)化的級聯(lián)過程合成吖啶類衍生物。

其反應機理為：亞胺或偶氮苯經(jīng)過正交的C—H鍵活化，隨后經(jīng)配位和遷移插入疊氮化物提供金屬環(huán)，金屬環(huán)質(zhì)子化釋放二芳基胺和銠催化劑，最后進行分子內(nèi)的芳香親電取代和芳構(gòu)化反應生成吖啶或吩嗪(Scheme 10)。反應一步完成，反應底物普適性好，產(chǎn)率較高，但對催化劑要求苛刻。

2015年，Pang等[18]報道了一種合成吖啶的全新方法。通過串聯(lián)芳基化和Friedel-Crafts反應，由鄰氰基苯胺和二芳基鹽合成了9-氨基吖啶。在此基礎上，他們又提出了更常用的方法，以鄰酰基苯胺和二芳基鹽為原料合成吖啶和吖啶酮。該反應在銅催化下或通過串聯(lián)芳基化/Friedel-Crafts反應在高溫下進行(Scheme 11)。該合成方法較為新穎，反應條件溫和，催化劑廉價，無需貴金屬催化也可以進行反應，產(chǎn)率較高。

同年，Wang等[19]以取代2-溴苯甲醛和苯胺為原料，經(jīng)串聯(lián)耦合和環(huán)化反應，成功合成吖啶類化合物(Scheme 12)。反應在三(二亞芐基丙酮)二鈀和1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵催化下進行，產(chǎn)率較高。此外，抗白血病劑(DACA)也可以通過使用此方法制得。這一合成吖啶類衍生物的方法有良好的應用前景。

Scheme 11

Scheme 12

3 吖啶類化合物合成方法的展望

吖啶類衍生物的合成雖然已經(jīng)取得了諸多成果，但報道的方法基本沒有能夠工業(yè)化。且大部分方法存在污染嚴重，催化劑昂貴，反應條件苛刻等缺點，高效綠色合成吖啶類衍生物仍然是一個難題。這就需要我們不斷的探索研究，通過簡單易得的原料，廉價、綠色的催化劑以及溫和的反應條件，找到更環(huán)保的方法，使原子經(jīng)濟性更高，對環(huán)境更為友好，爭取早日實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

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Research Progress on Synthesis of Acridine Derivatives

WEI Qiang, GENG Xin-le*

(College of Chemical and Biological Engineering, Lanzhou Jiaotong University, Lanzhou 730070, China)

Acridine derivatives were widely used in biological pharmacy, function material, fluorescent mark, etc, due to its well bio-activities. However, the difficulties in synthesizing of acridine derivatives limited its application. The synthesis methods for acridine derivatives through catalyst-activited acyl cyclization, including intramolecular cyclization and intermolecular cyclization, were reviewed with nineteen references. The future development was prospected as well.

acridine derivative; intramolecular; intermolecular; synthesis; research advance; review

2016-11-06

國家自然科學基金資助項目(51402324)

魏強(1994-)，男，漢族，山西太原人，碩士研究生，主要從事有機合成的研究。

耿新樂,碩士研究生， E-mail: gengxl007@163.com

O629.34

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16288