甲狀腺結節診療規范探討

張永文，張曉立，梅海云，程 燕*

（南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院內分泌科，江蘇 南京 210014）

甲狀腺結節診療規范探討

張永文，張曉立，梅海云，程 燕*

（南京中醫藥大學附屬南京市中西醫結合醫院內分泌科，江蘇 南京 210014）

甲狀腺結節是內分泌系統的常見病，發現甲狀腺結節后需行影像學檢查如B超等證實其客觀存在，然后結合患者的癥狀、體征、實驗室檢查、影像學特點及細胞病理學檢查結果以明確甲狀腺結節性質，甲狀腺結節診斷的關鍵是良、惡性的鑒別，對指導治療具有非常重要的意義。良性結節選用手術、左甲狀腺素（levothyroxine，L-T4）、131I、經皮酒精注射及中醫中藥等治療，惡性結節可選用手術、131I、抑制促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）等治療。

甲狀腺結節；甲狀腺癌；診療規范

甲狀腺結節（Thyroid nodules）是內分泌系統常見病及多發病，是指多種原因導致的甲狀腺內出現的組織結構異常團塊。流行病學研究表明：在碘充足地區，1%男性和5%女性在觸診時可發現甲狀腺結節，如行甲狀腺B超檢查，在隨機人群中，甲狀腺結節的發現率為19%～67%，甲狀腺結節的診療關鍵是排除甲狀腺癌，甲狀腺癌的患病率約為5%～10%，根據患者性別、放射接觸史及地區不同發現率各異[1-2]。由于甲狀腺結節臨床發現率較高，有時區別其性質較為困難，故有必要對甲狀腺結節診療規范進行研究及探討。

1 病因

甲狀腺結節臨床常見的病因包括：局灶性甲狀腺炎，甲狀腺和甲狀旁腺囊腫，甲狀腺良性腺瘤，多結節性甲狀腺腫，手術和131I治療后甲狀腺殘余組織的增生和瘢痕，單葉甲狀腺發育不全引起對側葉增生等。甲狀腺癌臨床常表現為甲狀腺結節，由于甲狀腺結節潛在惡性可能，當臨床上發現甲狀腺結節時，應結合查體及進一步檢查檢驗以區別結節良、惡性，鑒別結節良惡性有極其重要的臨床意義[3]。引起甲狀腺結節的臨床常見疾病如下。

1.1 甲狀腺炎、甲狀腺囊腫及甲狀腺腺瘤

甲狀腺炎包括慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎及侵襲性纖維性甲狀腺炎等，臨床常見，易于鑒別。甲狀腺囊腫多呈圓形，囊腫內含液體或血液。甲狀腺腺瘤通常為孤立的圓形或橢圓形，有完整的纖維包膜，按其組織學特征可分為乳頭狀、濾泡狀及Hurthle細胞3種類型[4]。

1.2 甲狀腺癌

根據起源可將甲狀腺癌（Thyroid cancer）分為濾泡上皮癌和髓樣癌 （medullary thyroid carcinoma，MTC）2種類型，濾泡上皮癌又可分為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、 濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）及未分化癌（anaplastic carcinomas），PTC 占甲狀腺癌的 75%，FTC 占 16%，MTC占5%，未分化癌僅占3%。PTC易侵犯淋巴管，故臨床常見淋巴結轉移；FTC其惡性程度高于PTC，可早期通過血道轉移至遠處組織，以肺部轉移最為常見，也可轉移至肝和骨等處；MTC惡性程度較FTC為高，易侵蝕腺內淋巴管，擴散至腺體其他部分及局部淋巴結，也可自血行擴散至遠處；未分化型甲狀腺癌惡性程度高，可分為幾個亞型，以小細胞癌和巨細胞癌為最重要，?？裳杆偾治g鄰近組織，也可全身廣泛轉移[5-6]。

2 臨床表現

甲狀腺結節表現為甲狀腺內的獨立病灶，這個病灶可在查體時觸及，或僅在甲狀腺B超檢查時發現病灶有別于周圍組織。大多數患者早期無任何臨床癥狀，往往通過體檢或自身觸摸無意中發現，部分患者可有頸部疼痛或出現心悸、多汗、手抖等甲亢癥狀。甲狀腺B超未能證實的結節，即使頸部查體可觸及，也不應診斷為甲狀腺結節。臨床未觸及的甲狀腺結節同可觸及的結節一樣，具有相同的潛在惡性的風險。臨床對于直徑＞1 cm的結節應當進一步檢查，以排除甲狀腺癌可能。對于直徑小于1 cm的結節，如果患者既往有頭頸部放射治療史、B超提示癌性征象及有甲狀腺癌的家族史時也需要進一步檢查。甲狀腺癌一般為單個結節，質地堅硬，B超檢查為實性結節，與外周組織區分明確。甲狀腺癌相關病史有：一級親屬的甲狀腺癌史、頭頸部放射治療史，或伴有聲帶麻痹、聲音嘶啞，或迅速增長的結節，骨髓移植放射治療史、或伴有同側頸部淋巴結腫大[7]。

3 實驗室和其他檢查

3.1 TSH 檢查

絕大多數甲狀腺結節患者甲狀腺功能正常，可同時行甲狀腺核素掃描檢查，明確結節是否具有自主功能。如血清TSH升高，甲狀腺結節潛在惡性風險就會增高，臨床需要進一步完善甲狀腺自身抗體、甲狀腺B超及甲狀腺細針抽吸細胞學檢查。

3.2 甲狀腺自身抗體

甲狀腺自身抗體包括甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibod，TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和促甲狀腺激素受體抗體 (thyrotrophin receptor antibody，TRAb)。自身抗體陽性提示自身免疫性甲狀腺疾病，在分化型甲狀腺癌中，血清TGAb測定主要作為血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)測定的輔助檢查[8]。

3.3 甲狀腺B超及超聲彈性成像

甲狀腺B超是非侵入性檢查，是確診甲狀腺結節最經濟、最有效及應用最廣泛的檢查手段。它可以明確結節的結構及體積，定期復查B超可動態觀察結節變化情況。甲狀腺B超的癌性征象包括：實體結節的低回聲、結節形態及邊緣不規則、結節微鈣化、縱橫比大于1及結節內血管增生等。超聲彈性成像是根據病變區域與周圍正常組織彈性系數不同來評估病變組織的硬度，從而判斷病變部分的彈性系數。甲狀腺癌彈性系數高于正常甲狀腺和良性病變部分，據此鑒別甲狀腺結節的良惡性[9]，是預測甲狀腺結節潛在惡性的有效手段，臨床特異性為96%～100%，敏感性為82%～97%。

3.4 甲狀腺核素掃描

臨床常用的核素是123I、131I、99mTcO4等，根據甲狀腺結節攝取核素的多少，分為“冷結節”、“溫結節”和“熱結節”。由于大多數良性結節和甲狀腺癌一樣，吸收核素較少，臨床表現為“冷結節”或“涼結節”，故其診斷價值不大。僅對于表現為熱結節的甲狀腺自主功能腺瘤有診斷價值[8]。

3.5 血清甲狀腺球蛋白（Tg）及血清降鈣素（Calcitionin）

Tg在許多甲狀腺疾病時升高，缺乏特異性和敏感性，不能用于甲狀腺結節良、惡性的鑒別診斷，但可用于監測分化型甲狀腺癌手術治療是否徹底或者術后腫瘤是否復發。血清降鈣素可以診斷早期甲狀腺髓樣癌和甲狀腺癌細胞增生。

3.6 甲狀腺細針抽吸細胞學檢查 （Fine-needle aspiration cytology，FNAC）

FNAC是診斷甲狀腺結節最經濟、最準確的方法。在B超引導下可提高穿刺成功率，FNAC與手術病理有90%的符合率。參考Bethesda系統推薦的甲狀腺細胞病理學報告分類[10]，FNAC有6種結果：無法診斷或標本取材不滿意（nondiagnostic or unsatisfactory）；良性結節（Benign）；意義不明確的不典型增生或意義不明確的濾泡樣增生 （atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance，AUS/FLUS）；濾泡腫瘤或疑似濾泡腫瘤（follicular neoplasm or suspicious for a follicular neoplasm，FN/SFN）； 疑似惡性結節（suspicious for malignancy，SUSP）；惡性結節（Malignant）。其中AUS/FLUS、FN/SFN及SUSP又稱為無法明確診斷的細胞學（Indeterminate cytology）。濾泡狀甲狀腺瘤15%是惡性的，85%是良性的，需要進一步行分子標志物或基因突變檢測，或者是診斷性手術治療，僅靠FNAC區分其良惡性是不可能的[11]。多發甲狀腺結節和單發結節一樣，都具有相同的潛在惡性風險，如果僅對大的結節進行進一步檢查及診斷，往往容易漏診甲狀腺癌。這時B超及超聲彈性成像檢查顯得尤為重要，FNAC應在B超引導下并選擇具有典型癌性征象的結節進行穿刺。

3.7 分子標記物檢測

如經FNAC不能確定良惡性的甲狀腺結節，可對穿刺標本行分子標記物檢測，如PTC檢測BRAF、RAS、RET/PTC，FTC 檢測 PAX8/PPARγ1等，特別是結合細胞學特征，可以提高術前確診率，與單用FNAC相比，結合細胞學及BRAF基因突變可以將術前確診率從24%提高至95%[11]，從而減少了不必要的外科手術治療，目前美國已有商品化的基因突變面板，但該技術目前國內尚未普及。

4 診斷

對任何年齡發現的甲狀腺結節，無論單個或多個，大小、質地如何，頸部有無腫大淋巴結，均應提高警惕，體格檢查發現甲狀腺結節后需行影像學檢查如B超證實其客觀存在，然后結合患者的癥狀、體征、實驗室檢查、影像學特點及細胞學檢查等結果明確甲狀腺結節性質。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）在人甲狀腺癌中濃度增高，并且與腫瘤的惡性程度、腫瘤的淋巴結轉移程度有關。血清降鈣素的測定及鈣滴注興奮試驗、ret基因突變分析可作為髓樣癌的診斷依據，同時作為甲狀腺髓樣癌家族成員的篩選[8]。

5 區別甲狀腺結節良惡性的原則

甲狀腺結節診斷的關鍵是鑒別其良惡性，對指導治療具有重要意義。在臨床上區別結節為良、惡性，有時相當困難，以下幾點可供參考：青年、兒童患者（特別是小于20歲）出現的單個結節，結節質地硬且不規則，或結節近期迅速增大，伴有頸部淋巴結腫大，或有壓迫癥狀，特別是兒童期有頭頸部放射治療史，以上均提示甲狀腺惡性腫瘤；X線或CT檢查如發現氣管移位，或甲狀腺結節細小點狀鈣化，提示乳頭狀癌伴砂樣瘤片，帶狀和環狀鈣化多為良性腫瘤，較稠密鈣化可能為髓樣癌；單個甲狀腺結節癌的發病率遠比多個結節要高，有報告約10%的單個結節為惡性，臨床應結合患者的具體情況進行分析，而后視情況不同進一步行甲狀腺B超、甲狀腺功能、FNAC等檢查[12]。如結節堅硬、生長快、不規則，則為惡性征象，應盡快行B超及FNAC檢查，如確診及早手術切除；質地光滑、可活動、較軟的結節，大多為良性；結節伴鈣化，癌的可能性小，但髓樣癌也會發生鈣化；生長迅速的結節通常提示惡性可能性大，但急驟增大伴疼痛的甲狀腺腫多為急性甲狀腺炎或腺瘤內出血；單個固定、堅硬、無痛性的結節，癌的可能大，但也有例外；甲狀腺結節伴有同側腫大淋巴結，癌的可能性大；如果足量L-T4抑制治療2～4個月，甲狀腺結節沒有縮小，甚至反而增大者，癌的可能性大；單個“冷結節”，有惡性可能，但不一定是癌，如囊腫性、結節內出血等也可表現為“冷結節”[13]。

6 甲狀腺結節診療流程

首先要詢問患者病史及仔細查體，病史包括放射治療史及甲狀腺癌家族史，之后測TSH，如患者TSH低于正常，則考慮行131I掃描，提示功能亢進時，應當評估及治療甲狀腺機能亢進，若無功能，行甲狀腺B超檢查；若TSH正常或升高，行甲狀腺B超檢查，發現甲狀腺結節，在B超引導下行FNAC檢查，甲狀腺B超未見結節，如TSH正常，不必行FNAC檢查，TSH如升高，應評估及治療甲狀腺機能減退。FNAC結果為良性時，建議隨診；FNAC為意義不明確的不典型增生或意義不明確的濾泡樣增生，考慮濾泡瘤及Hurthle細胞瘤，濾泡瘤如果TSH低考慮行131I掃描，如提示功能亢進，建議隨診，功能不亢進時，考慮手術治療，Hurthle細胞瘤考慮手術治療，也可行分子標志物檢測，如分子標志物檢測陽性建議手術治療；FANC為惡性或可疑惡性，手術治療；FNAC無診斷意義時，應當在B超引導下重復FNAC檢查，仍無診斷意義時，密切隨診或征求患者意見手術治療，也可考慮分子標志物檢測，如為陽性，建議手術治療[14]。

7 FNAC無法明確診斷的細胞學

FNAC結果中AUS/FLUS、FN/SFN及SUSP又稱為無法明確診斷的細胞學，對于這類細胞學，惡性結節不能排除，應當重復FNAC檢查或分子標志物檢測，以評估其惡性風險，針芯穿刺活檢（Core-needle biopsy）可以提高確診率，避免不必要的診斷性手術[15]，AUS/FLUS穿刺標本行BRAF突變檢測，具有較高的惡性腫瘤特異性，但是敏感性較低，基因突變面板檢 測 （BRAF、NRAS、HRAS、KRAS、RET/PTC1、RET/PTC3、PAX8/PPARγ）具有 63%～80%高度敏感性。研究表明：術前基因突變檢測陽性的患者術后組織病理學證實63% 是惡性腫瘤，而基因突變分析陰性的患者術后組織學病理證實94%為良性結節，BRAF、RET/PTC 或 PAX8/PPARγ檢測陽性惡性腫瘤特異性為100%，而RAS突變檢測中84%有惡性腫瘤風險，16%為良性濾泡腫瘤。如果重復FNAC及分子標志物檢測仍不能明確診斷，應結合患者臨床風險因素、超聲特征及患者個人意愿密切隨訪或行診斷性手術治療，但對于FN/SFN如經重復FNAC及分子標志物檢測仍不能明確診斷，建議手術切除結節以進一步明確診斷。對于SUSP，結合患者臨床風險因素、超聲特征、患者個人意愿及基因突變檢測結果綜合分析，建議應當同惡性結節一樣手術治療[11]。

8 甲狀腺結節的治療

甲狀腺結節確診后，需要密切隨訪，結節迅速增大提示惡性可能性大，應定期復查甲狀腺B超動態觀察結節變化，必要時B超引導下重復FNAC檢查。目前對于“增長”尚無明確的概念，但如體積增加超過50%，或者實性結節長寬或高增長超過20%，或混合性囊實性結節實性成份增加，都是重復FNAC的指征[16]。甲狀腺癌術前診斷主要依靠FANC檢查，但須同時查頸部淋巴結B超，以明確有無淋巴結轉移，這有助于外科醫生決定手術方式。

8.1 甲狀腺良性結節的治療

絕大多數甲狀腺良性結節不需要處理，只需針對病因進行治療，每6～12個月隨診一次，必要時復查甲狀腺B超和FNAC檢查。多項臨床研究表明：在輕度碘缺乏地區，足量L-T4替代治療抑制血清TSH低于正常水平，可縮小甲狀腺結節，或者預防新的結節出現，但是在碘充足地區尚不能證實這個結論[17]。

8.1.1 手術治療 甲狀腺結節伴有甲狀腺功能亢進，結節進行性增大，結節巨大出現壓迫癥狀或FNAC檢查提示可疑癌變時需考慮外科手術治療。

8.1.2 L-T4抑制治療 治療目的是抑制 TSH分泌，使結節縮小，研究發現僅20%患者有效，且停藥后結節會增大，同時長期服用L-T4存在增加房顫發生率、絕經后婦女骨密度降低等副作用，故僅用于少數甲狀腺良性結節患者，不適用于血清TSH＜1.0 m IU/L，年齡＞60歲的女性患者、絕經婦女及合并心血管疾病者。L-T4治療3～6個月后腫瘤不縮小反而增大者，需重新考慮FNAC檢查及手術治療[18]。

8.1.3 放射性131I治療 目的是去除功能自主性結節，放射性131I治療適用于自主性高功能腺瘤、毒性結節性甲狀腺腫且體積小于100 cm3或者不適于手術治療或手術治療復發者。放射性131I治療不適于巨大甲狀腺結節者，妊娠和哺乳期婦女禁用[8]。

8.1.4 超聲引導下經皮酒精注射治療 主要用于治療甲狀腺囊腫或結節合并囊性變，對單發的實性結節不推薦該治療。治療前需行FNAC檢查，除外惡性變可能。

8.1.5 中醫中藥治療 甲狀腺結節屬于中醫學 “癭病”范疇，是由于情志內傷、飲食水土失宜，以致氣滯、痰凝、血瘀壅結于頸前引起的，以氣、痰、瘀三者合而為患，治療以理氣化痰、消癭散結為基本法則，癭腫質硬者，適當加強活血化瘀之力。以氣郁痰阻為主，方選四海舒郁丸加減；以痰結血瘀為主者，方選海藻玉壺湯加減；以肝火旺盛為主者，方選梔子清肝湯合藻藥散加減。學者杜正文[19]等觀察消腫方結合四子散外敷治療甲狀腺術后腫脹，中藥治療組有效率96.15%，高于對照組，治療后腫瘤壞死因子和白介素-6水平低于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05），提示中藥內服合外敷治療是甲狀腺術后腫脹的有效方法，效果顯著，用藥安全。

8.2 甲狀腺癌的治療

重點討論PTC和FTC的治療原則、甲狀腺激素治療、術后131I治療和腫瘤復發監測[20]。TNM分期是根據腫瘤體積、周圍淋巴結受累及遠處轉移進行分期，臨床甲狀腺癌直徑小于1 cm，沒有甲狀腺內及腺體外轉移屬于低危型，即TNM分期I型，TNM分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期都屬于高危型。

8.2.1 手術治療原則 2012年《中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》（簡稱《指南》）指出：“對于分化型甲狀腺癌，可選擇性全/近全甲狀腺切除術或甲狀腺腺葉+峽部切除術；術中有效保留甲狀旁腺和喉返神經的情況下，行病灶同側中央區淋巴結清掃術；對臨床頸部非中央區淋巴結轉移的分化型甲狀腺癌患者，行側頸區淋巴結清掃術；對部分臨床頸部中央區淋巴結轉移的分化型甲狀腺癌，行擇區性頸淋巴結清掃術[21]”。

8.2.2 術后放射性131I治療 分化型甲狀腺癌通常可保留攝碘和合成Tg等正常甲狀腺細胞功能，甚至可合成TSH。放射性131I治療的目的清除術后殘留的正常甲狀腺腫組織，便于放射性131I清除轉移病灶，并在隨訪中通過血清Tg和131I全身顯像監測病情變化，并殺死具有攝碘功能的轉移病灶和殘余病灶[11]。

8.2.3 TSH抑制治療 術后患者長期服用甲狀腺激素抑制治療，一方面是為了滿足機體的生理需要，另一方面分化型甲狀腺癌細胞表面可對TSH刺激發生反應，使用超生理劑量L-T4抑制血清TSH水平，可減少腫瘤復發。TSH抑制治療目標應當個體化，一般來說，高?；颊?，血清TSH應維持在0.1 m U/L以下，低危患者，術后1年內血清TSH維持在正常參考值下限，之后維持在2.0 m U/L以下約5-10年[8]。

8.2.4 腫瘤復發的監測 腫瘤復發多發生在手術后的2～3年，包括局部復發和遠處轉移。分化型甲狀腺癌中約5%的患者可能發生局部復發，10%～18%可能發生遠處轉移。血清Tg對于分化型甲狀腺癌復發具有高度的特異性和敏感性，特別是131I治療后及術后[22]。對于低危患者主要是監測血清Tg及甲狀腺或淋巴結B超。如臨床無癥狀，L-T4替代治療6個月后，應當在停用L-T4后測定血清Tg。

9 結語

甲狀腺結節是臨床常見病及多發病，甲狀腺結節診療的目的是盡早發現甲狀腺癌，發現甲狀腺結節后需行影像學檢查如B超證實其客觀存在，然后結合患者的癥狀、體征、實驗室檢查、影像學特點及細胞學檢查等結果明確甲狀腺結節性質，B超檢查及FNAC是臨床排除甲狀腺癌的最簡單、經濟的方法，甲狀腺結節可分為良性結節及惡性結節，良性結節可選用手術、L-T4、131I、經皮酒精注射及中醫中藥等治療，惡性結節主要是甲狀腺癌，治療包括手術治療，131I治療、抑制TSH治療及腫瘤復發的監測等，甲狀腺結節診療的重點在于結節良惡性的鑒別。對于甲狀腺結節的診治規范仍待內分泌科專家進一步完善及補充。

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（本文編輯 李 杰）

Discussion on Diagnosis and Treatment Standards of Thyroid Nodules

ZHANG Yongwen,ZHANG Xiaoli,MEI Haiyun,CHENG Yan*
(Department of Endocrinology,Combine Traditional Chinese and Western Medicine Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese medicine,Nanjing,Jiangsu 210014,China)

Thyroid nodule is the common disease in the endocrine system,which is confirmed by imageological examination,such as B-ultrasonic examination.The nature of this disease is cleared by patient's symptoms,signs,laboratory examination,imaging characteristics and the nature of the cell pathology examination.The key of diagnosis ids to identify the benign and malignant thyroid,which has very important meaning to guide treatment.Benign nodules are treated by surgery,levothyroxine(levothyroxine,L-T4),131 I,percutaneous ethanol injection and Chinese medicine treatment.Malignant nodules are cured by surgery,131 I,inhibit thyroid stimulating hormone (thyroid stimulating hormone,TSH).Therefore,it is necessary to discuss and study the thyroid nodule diagnosis standards.

thyroid nodules;thyroid cancer;therapeutic standards

R581

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2017.06.022

本文引用：張永文，張曉立，梅海云，程 燕.甲狀腺結節診療規范探討[J].湖南中醫藥大學學報，2017,37（6）：659-663.

2015-12-08

張永文，男，碩士，副主任醫師，研究方向：糖尿病及甲狀腺疾病。

* 程 燕，女，E-mail：651543010@qq.com。