小劑量尿激酶聯合蚓激酶治療急性進展性腦梗死臨床研究

陳漢文　莫美華　陳浩英

【摘要】 目的：研究小劑量尿激酶聯合蚓激酶治療急性進展性腦梗死的臨床效果。方法：將恩平市人民醫院2015年2月-2016年6月收治的60例急性腦梗死患者按照隨機數字表法分為對照組與治療組，每組各30例。對照組采用蚓激酶治療，治療組采用小劑量尿激酶聯合蚓激酶治療。比較兩組患者神經功能缺損程度、日常生活能力、治療效果。結果：治療后兩組患者NIHSS、ADL評分均降低，但對照組治療后NIHSS、ADL評分（18.3±4.7）分、（13.3±1.8）分均高于治療組（11.6±3.5）分、（11.4±1.6）分，且對照組治療總有效率（73.3%）低于治療組（93.3%），比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：給予急性進展性腦梗死患者小劑量尿激酶聯合蚓激酶治療效果顯著，能有效改善患者神經功能，提高生活質量。

【關鍵詞】 小劑量尿激酶； 蚓激酶； 急性進展性腦梗死

【Abstract】 Objective：To study the clinical effect on low dose of Urokinase combined with Lumbrokinase in the treatment of acute progressive cerebral infarction （APCI）.Method：60 APCI patients admitted into the Enping Peoples Hospital from February 2015 to June 2016 were randomly divided into control group of 30 cases which took lumbrokinase and treatment group of 30 cases which took low dose of Urokinase combined with Lumbrokinase.The degree of nervous functional defect，activity of daily living （ADL） and curative effect of two groups were compared.Result：After treatment，the NIHSS and ADL scores of two groups decreased，while the control group of NIHSS and ADL score were respectively （18.3±4.7） scores and （13.3±1.8） scores higher than the treatment group of （11.6±3.5） scores and （11.4±1.6） scores；the total effective rate of control group was 73.6% lower than treatment group of 93.3%，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Low dose of Urokinase combined with Lumbrokinase for treating APCI patients have significant curative effect，which can effectively improve patients neurologic function and increase living of quality.

【Key words】 Low dose of urokinase； Lumbrokinase； Acute progressive cerebral infarction

First-authors address：The Peoples Hospital of Enping City，Enping 529400，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.01.008

急性進展性腦梗死病情發展較快，病情嚴重，治愈難度大，發生率、致殘率與致死率較高。患者臨床表現為階梯型加重的局限性腦缺血、神經功能損傷[1-2]。研究顯示，腦梗死發生、發展與動脈硬化有關，血小板是動脈粥樣硬化、血栓形成的主要環節，可造成動脈管腔狹窄，減緩血流速度，導致血管阻塞，逐漸擴大腦梗死面積，加重病情[3-4]。尿激酶與蚓激酶作為臨床治療腦梗死的常用藥物，可將纖維蛋白分解，溶解血栓，但臨床研究針對兩者聯合治療效果尚無較多報道[5-6]。本研究采用小劑量尿激酶聯合蚓激酶治療急性進展性腦梗死，進一步分析其臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取恩平市人民醫院2015年

2月-2016年6月收治的60例急性腦梗死患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與治療組，每組各30例。對照組男20例，女10例；年齡54～80歲，平均（69.5±2.1）歲。治療組男18例，女12例；年齡53～78歲，平均（68.8±3.2）歲。兩組患者的年齡、性別一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：①所有入選患者均為發病時間>24 h后病情加重的頸內動脈系統性、急性進展性腦梗死，年齡≤80歲；②均經頭顱CT、MRI檢查確診并符合《中國腦血管病一級預防指南2015》解讀中相關診斷標準[7]；③無出血傾向、嚴重肝腎功能障礙、藥物過敏等情況，治療前3個月內未行手術治療；④本研究經本院倫理委員會批準，患者對本研究均知情，并簽署知情同意書。（2）排除標準：①近期出現消化道出血傾向及其他系統出血傾向；②存在大范圍腦梗死、昏迷患者；③伴有嚴重性全身性疾病、心瓣膜疾病、重度高血壓患者；④血小板檢查顯示數目低于80萬/mm3。

1.3 方法 兩組患者在入院接受治療時根據具體病情采用調節血脂、血壓、血糖等常規治療，針對顱內壓高患者可行脫水降低顱內壓治療。對照組在常規治療基礎上加用蚓激酶（青島國大藥業有限公司，國藥準字H37022072）治療，4片/次，3次/d，持續治療5 d。治療組患者采用100 mL的20萬U+NS（廣東星昊藥業有限公司，國藥準字H22023409）進行治療，連續使用5 d；同時加用蚓激酶進行聯合治療，4片/次，3次/d，持續治療5 d。

1.4 評價標準 治療前后比較兩組患者神經功能缺損程度，日常生活能力，治療效果。（1）治療效果：根據全國第四屆腦血管病學術會議制定的神經功能缺損評價標準進行判定[8]，基本治愈：神經功能缺損評分降低>90%；顯著進步：神經功能缺損評分降低46%～90%；進步：神經功能缺損評分降低18%～45%；無效：神經功能缺損評分降低<18%。總有效=基本治愈+顯著進步+進步。（2）神經功能缺損程度、日常生活能力：采用NIHSS、ADL量表評分標準對患者治療前后的神經功能缺損程度、日常生活能力進行評定，NIHSS評分越高表示患者神經功能缺損程度越嚴重；ADL總分56分，評分越高表示患者日常生活能力越低[9-10]。

1.5 統計學處理 使用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料用率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS、ADL評分比較 治療后兩組患者NIHSS、ADL評分均較治療前降低，但治療后對照組患者NIHSS、ADL評分均高于治療組，比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療效果比較 對照組患者治療總有效率73.3%低于治療組93.3%，兩組比較差異有統計學意義（ 字2=4.320，P<0.05），見表2。

3 討論

急性進展性腦梗死是機體病發后通過臨床治療仍表現為進行性病情加重，原有神經功能缺損癥狀加重、同一血管供血區出現新受損癥狀是其主要臨床特征，能持續數天或超過2周。急性腦梗死是當今世界危害人們健康的主要疾病之一，急性期腦梗死患者的治療效果對患者預后具有直接影響[11]。目前，臨床治療急性進展性腦梗死主要從溶栓、抗血小板聚集藥物、增加腦部血流量、血壓管理及抗凝等方面進行，關鍵在于溶解血栓、避免形成新血栓，從而預防神經病癥惡化，提高預后效果[12]。

尿激酶作為機體尿液、腎組織提取物或培養物，能直接作用在內源性纖維蛋白溶解系統，并將纖溶酶原催化裂解成纖溶酶；而纖溶酶可將纖維蛋白凝塊降解，同時能將血液循環內凝血因子V、凝血因子Ⅷ及纖維蛋白原等物質降解，從而達到溶栓效果[13]。針對新出現的血栓，采用尿激酶治療能使血管ADP酶活性提高，阻止ADP對血小板聚集進行誘導，避免形成血栓，具有起效快、不良反應少、效果好等特點[14]。靜脈滴注尿激酶后機體內纖溶酶活性得到顯著提高，停藥一段時間后纖溶酶活性可恢復至原有水平，但纖維蛋白原水平、血漿纖維蛋白水平下降，同時降解產物能持續12～24 h增加[15-16]。蚓激酶作為多分子重組口服藥物，與纖維蛋白引起的血栓具有較為特殊的親和力，可跟蹤血栓并對微栓進行有效溶解，改善機體微循環環境，并對心腦血管的側支循環進行加強，從而對血管內受損內皮細胞進行開放性修復，促使血管彈性增加，增強血管供氧能力，使血小板聚集率、血液粘度降低，阻止新血栓形成，且能對血栓出現后的周邊壞死腦細胞進行修復，改善半暗區[17-18]。因此采用尿激酶聯合蚓激酶治療能增強溶栓效果，減輕神經功能損傷。

本研究結果顯示，治療后兩組患者NIHSS、ADL評分均降低，但對照組患者NIHSS、ADL評分均高于治療組，對照組患者治療總有效率73.3%低于治療組93.3%，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。說明采用尿激酶聯合蚓激酶治療效果優于蚓激酶單用，能減輕神經功能缺損程度，利于預后。分析原因為尿激酶在機體內半衰期較短，僅為20～30 min，無法將血栓完全溶解，且殘留的血栓具有較強的促凝效果，易增加血漿內纖溶酶原活性物質，造成纖溶后出現高凝狀態[18]。蚓激酶對血管內皮細胞中纖溶酶原的激活具有促進作用，能阻止纖溶酶原生成激活物抑制劑，強化內源纖溶活力，降低或消除內源性凝血功能亢進[19]。

綜上所述，給予急性進展性腦梗死患者小劑量尿激酶聯合蚓激酶治療效果顯著，能有效溶解血栓并預防新血栓形成，改善患者神經功能，增強預后，提高患者生活質量。

參考文獻

[1]秦琳，周其達，鄒錫良，等.血壓變異對急性腦梗死靜脈溶栓患者出血轉化的影響[J].中華臨床醫師雜志，2013，7（12）：5603-5605.

[2] Tada K，Uchida K，Kanayama H ，et al.Usefulness of Iterative Reconstruction Method in the Field of Acute Cerebral Infarction Computed Tomography Examination[J].Nihon Hoshasen Gijutsu Gakkai Zasshi，2015，71（11）：1090-1095.

[3]鐘芳芳，孫雪東，章燕幸，等.進展性腦梗死相關因素的Logistic回歸分析[J].中華全科醫學，2013，11（11）：1701，1719.

[4]李秀芹，王麗輝，許春紅，等.影響急性進展性腦梗死患者療效相關因素分析[J].河北醫學，2014，20（6）：1000-1003.

[5]金蓮，陶俐.蚓激酶治療腦梗死的臨床效果觀察[J].中國生化藥物雜志，2016，36（2）：160-161，164.

[6]雷東華.小劑量尿激酶聯合低分子肝素治療急性進展性腦梗死療效分析[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（7）：40-41.

[7]王文志.《中國腦血管病一級預防指南2015》解讀[J].中華醫學信息導報，2016，31（12）：21.

[8]衛生部疾病控制司，中華醫學會神經病學分會.中國腦血管病防治指南[J].中國現代神經疾病雜志，2007，7（3）：217，256.

[9]黃書懿，呂平華，呂淑寶，等.改良尿激酶溶栓方案治療急性腦梗死的有效性及安全性評估[J].河北醫藥，2014，36（2）：248-249.

[10]王榮耀，閔麗，熊小平，等.ABCD2評分在短暫性腦缺血發作中的應用價值[J].卒中與神經疾病，2014，21（3）：174-175，191.

[11] Shu J，Wang Z S，Qu Q D，et al.The serum levels of MMP-9， MMP-2 and vWF in patients with low doses of urokinase peritoneal dialysis decreased uremia complicated with cerebral infarction[J].International Journal of Clinical and Experimental Medicine，2015，8（8）：13017-13027.

[12] Cao Y J，Zhang X，Wang W H，et al.Oral fibrinogen-depleting agent lumbrokinase for secondary ischemic stroke prevention： results from a multicenter，randomized，parallel-group and controlled clinical trial[J].Chinese Medical Journal，2013，126（21）：4060-4065.

[13] Xu P，Xu M，Jiang L，et al.Design of Specific Serine Protease Inhibitors Based on a Versatile Peptide Scaffold： Conversion of a Urokinase Inhibitor to a Plasma Kallikrein Inhibitor[J].Journal of Medicinal Chemistry，2015，58（22）：8868-8876.

[14] Ojha R，Huang D，An H，et al.Distribution of ischemic infarction and stenosis of intra- and extracranial arteries in young Chinese patients with ischemic stroke[J].BMC Cardiovascular Disorders，2015，15（1）：1-9.

[15]符俊騏，夏鷹，史克珊，等.支架取栓加尿激酶動脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效觀察[J].中華神經醫學雜志，2014，13（2）：156-159.

[16]游明瑤，劉琦，何珊，等.超聲激發聯合小劑量尿激酶治療老年腦梗死建立側支循環的臨床療效[J].中國老年學雜志，2015，35（6）：1496-1497.

[17]蔣柏菊，楊期明.蚓激酶聯合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發作并糖尿病療效分析[J].中國實用神經疾病雜志，2013，16（7）：16-18.

[18]劉偉.尿激酶在基層醫院對急性腦梗死超早期溶栓治療臨床應用分析[J].中國醫師進修雜志，2014，37（z1）：90-91.

[19]馬琪林，童綏君，張藝丹，等.CT灌注指導下尿激酶動脈溶栓治療6～9 h急性腦梗死的療效及安全性分析[J].中華神經醫學雜志，2013，12（11）：1101-1105.

（收稿日期：2016-09-14） （本文編輯：周亞杰）