普拉克索對帕金森病患者輕度認知功能障礙的影響

韋春英++韓敏++莫穎敏++羅文靜++劉波

摘要：目的 探討多巴胺受體激動劑（普拉克索）對帕金森病（PD）患者輕度認知功能障礙的影響。方法 將70例合并輕度認知功能障礙的PD患者作為研究對象，觀察他們使用不同的抗帕金森治療方案后6月、1年時認知功能變化。結果 各組治療后患者UPDRSII、UPDRS III評分下降，差異有統計學意義（P<0.05），但是僅有使用多巴絲肼聯合普拉克索組患者MoCA量表評分在治療后6月及1年時有所下降，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 PD合并認知功能障礙者在應用復方左旋多巴治療的基礎上添加多巴胺受體激動劑普拉克索治療在有效的緩解其運動及非運動癥狀的同時，尚可以延緩認知功能障礙的進展。

關鍵詞：帕金森病；輕度認知功能障礙；普拉克索

Effect of Piribedil in the Treatment of Mild Cognitive Impairment of Parkinson's Disease

WEI Chun-ying，HAN Min，MO Ying-min，LUO Wen-jing，LIU Bo

（Department of Internal Medicine-Neurology，The Guangxi Zhuang Autonomous Region People's Hospital，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Objective To investigate the role of dopaminergic agonists（ Piribedil ）in the treatment of mild cognitive impairment of Parkinson's disease. Methods A retrospective study was carried out to review the prognosis of 70 parkinson's disease patients with mild cognitive impairment ， then the improvement of cognitive function in 6 months and 12 months after different dopaminergic agonists treatment were analysed. Results The UPDRS （unified parkinson diease rating scale）score II andIII had decreased in each group with statistical significance differences（P<0.05），but only the patients in the combined use of levodopaand benserazide and pramipexole had been found improvement in montreal cognitive assessment （MoCA） after 6 or 12 months' treatment（P<0.05， respectively）. Conclusion The combination therapy of levodopaand benserazide and pramipexole are able to alleviate motor symptoms or non- motor symptoms in parkinson's disease patients with mild cognitive impairment， and also help to prevent the development of cognitive dysfunction.

帕金森病（Parkinsons disease，PD）又名震顫麻痹，是一種常見于中老年人的神經系統變性疾病，臨床上以靜止性震顫、動作遲緩、肌強直、姿勢步態異常為主要癥狀。但近來研究表明，PD患者認知功能障礙的發生率高達25%～66.9%[1-2]， PD合并認知功能障礙嚴重影響患者及其家人生活質量。部分PD患者合并認知功能損害但是尚未達到癡呆診斷標準，即輕度認知功能障礙（Mild cognitive implication，MCI），對這部分患者進行早期干預，可能能改善預后。現新一代多巴胺受體激動劑（普拉克索）的應用日益廣泛，極大的緩解了PD患者的運動及非運動癥狀，但是這類藥物對PD患者輕度認知功能障礙的影響研究較少，本研究對這一課題進行分析，為臨床治療方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選自2013年6月～2014年12月我科門診及病房就診的PD患者70例，其中男49例，女21例，年齡（69.12±6.42）歲，病程（5.2±2.7）年。文化程度：本科、高中、初中、小學、文盲分別為9、20、29、12、0 例。Hoehn-Yahr分期量表分級（H-Y分級）：0～1級2例，2級8例，3級32例，4級25例，5 級3 例。PD的診斷按英國腦庫診斷標準[3]進行，均排除腦炎、腦血管疾病、中毒等引起的帕金森綜合征及多系統萎縮等帕金森疊加綜合征。PD合并輕度認知功能障礙診斷標準如下[4]：①PD病史一年以上，主訴或知情者報告的認知損害，而且客觀檢查有認知損害的依據（MoCA評分小于26分）。②日常基本能力正常，而復雜的工具性能力可出現輕微損害。③無癡呆，即簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分為文盲者大于17分，小學文化者大于20分，中學或以上文化者大于24分。④排除可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。⑤病程大于3月。入組的患者按神經科大夫制定的抗帕金森治療方案進行分組：第一組：抗帕金森治療方案為多巴絲肼聯合普拉克索，共35例，第二組：使用多巴絲肼，但是不接受多巴胺受體激動劑或不能耐受多巴胺受體激動劑者，共35例。兩組所用抗帕金森藥物均按控制運動癥狀、改善非運動癥狀的指南目的調整劑量：多巴絲肼日總劑量0.75～1g，分3～4次服用。普拉克索首次服藥劑量為0.125 mg/次，3 次/d，1 w后將劑量增至0.25 mg/次，3 次/d，之后根據患者的臨床癥狀和耐受性，逐漸加量，3 w內加量完畢，維持劑量為0.75～1.5mg/d，加量期患者癥狀改善達到穩定而且無明顯副反應時劑量為維持劑量。

1.2觀察指標 治療前、治療后6月、1年時對入選者進行回訪并使用量表進行評估：采用PD評定量表（UPDRS）第2部分（PUDRS Ⅱ）對患者日常生活活動能力進行評價，第3 部分（PUDRS Ⅲ）對患者運動功能進行評價，采用蒙特利爾認知評估量表（Montral Cognitive Assessment，MoCA）對認知功能進行評估。

1.3統計學方法 采用 SPSS19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，同組患者前后均數比較用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

治療前各組UPDRS評分及MoCA評分無明顯差別，治療后6月及一年各組UPDRS評分較前減少，治療前后對比有統計學意義（P<0.05），MoCA評分則只有第一組（多巴絲肼聯合普拉克索組）對比有差別（P<0.05），見表1、表2。

3 討論

認知障礙是PD患者常見的伴隨癥狀，15%～20%的患者在開始帕金森病治療前已經存在認知功能障礙[5]，即患者患病早中期即可存在這種主要表現為執行能力、注意力、視空間能力和檢索性記憶障礙的認知功能障礙。目前認為，PD患者的認知功能障礙分為兩個階段：輕度認知功能障礙（PDMCI）和癡呆。PDMCI是指介于正常老化和癡呆之間的一種認知缺損狀態。認知功能障礙可加重PD患者的運動障礙及抑郁，從而導致病情惡化。如不及時干預，80%輕度認知功能障礙者將進展為癡呆[6]。PD認知功能障礙的危險因素包括：受教育水平、男性、PD發病年齡、PD病程長短、運動能力障礙的嚴重程度、抑郁及某些不典型的臨床表現（非多巴胺能系統功能紊亂為主如早期出現植物神經功能紊亂、多巴胺療效差等）[7]。PD患者認知功能障礙的發生機制未完全明確，現研究多認為是多個因素共同作用的結果[8]，其病理基礎可能是額葉-紋狀體多巴胺環路破壞，患者腦內神經遞質發生改變，如5-羥色胺抑制發引起患者執行功能障礙、多巴胺降低引起記憶力和注意力減退、藍斑核去甲腎上腺素神經元損害引起學習和注意力下降等，額葉和海馬皮質萎縮，對患者執行功能、注意力等形成影響，背側額葉-紋狀體多巴胺缺乏導致執行功能障礙：額葉執行功能障礙是PD認知功能障礙最突出的特點，而PD患者的大腦皮質有大量的路易小體沉積可能與認知功能障礙的出現有關。PD合并認知功能障礙者腦內同樣存在膽堿能遞質的缺乏，其缺乏程度甚至超過AD患者，與其獨特的視空間障礙、記憶力下降，如語義流暢性、詞匯和視覺記憶障礙等可能有關[9]。PUDRS Ⅲ評分能反映患者運動功能狀態，評分越高提示患者運動功能障礙更為嚴重，有研究顯示，行動遲緩時多伴工作記憶障礙，視空間能力與中軸癥狀等有關。因此，運動功能較差則往往會容易合并認知功能障礙[10]。DA遞質與認知功能有著密切的聯系，但是這種聯系是倒置的“U”型，UA水平下降是補充DA能制劑對認知功能障礙是起改善作用，一旦DA過量，可使患者在完成以反饋為基礎的學習任務中出現障礙，對認知功能卻是一種損害[11]。

PD合并認知功能障礙的治療現報道不多，目前指南推薦的是膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊），為B級推薦，其作用機制為通過抑制腦內乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而改善PD患者的認知功能。但是亦有研究指出膽堿酯酶抑制劑可加重PD患者的錐體外系癥狀（主要是震顫）和運動障礙[12]。普拉克索與左旋多巴合用治療晚期PD能夠減少左旋多巴的劑量并改善患者的UPDRS評分，帕金森研究小組對144名非洲、亞洲及西班牙人所做的試驗表明，給先前服用穩定劑量左旋多巴的PD患者加用普拉克索，可以明顯降低UPDRS評分系統中第Ⅱ（日常生活）及第Ⅲ部分（運動）的評分，且主要是改善運動部分的評分[13]。普拉克索為新一代非麥角類DA受體激動劑，作用于D2及D3、D4受體，在控制運動癥狀的同時，可緩解包括抑郁在內的各種非運動癥狀[14]。DA受體激動劑通過直接刺激黑質紋狀體神經元突觸后膜受體，不需要轉換代謝，具有更長的半衰期及持續時間（普拉克索半衰期約9～12 h，左旋多巴約1～3 h），減少左旋多巴用量，提高PD患者的運動能力，減少癥狀波動。在本研究中，兩組患者均使用的多巴絲肼，但是只有聯合使用了普拉克索組患者在治療6月及1年后認知功能障礙有所改善，可能是普拉克索針對PD認知功能障礙的危險因素中的運動障礙程度及抑郁環節起了有效的作用，緩解了PD患者的運動及非運動癥狀，提高其運動能力，改善PD患者合并的抑郁狀態，保持PD患者的學習能力，從而延緩其認知功能障礙的進展。

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編輯/趙恒德

Key words：Parkinson's disease；Mild cognitive dysfunction；Pramipexole；Piribedil