《2016年歐洲腫瘤內科學會膽管癌診斷、治療與隨訪臨床實踐指南》摘譯

房 龍 譯，樊艷華 審校

(中日友好醫院 消化內科，北京 100029)

《2016年歐洲腫瘤內科學會膽管癌診斷、治療與隨訪臨床實踐指南》摘譯

房 龍 譯，樊艷華 審校

(中日友好醫院 消化內科，北京 100029)

膽管腫瘤； 診斷； 治療； 隨訪； 診療準則

1 發病率與流行病學

膽管癌占所有原發性肝癌的10%～15%，全身腫瘤的1%以下，多發于70～80歲人群，男性發病率略高(男∶女為1.2～1.5∶1.0)。根據部位不同本病又分為來源于肝內膽管樹的肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma ，iCCA)和肝實質以外的肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarci-noma，eCCA)，后者又分為肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA或Klatskin瘤)和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)，其構成比分別為iCCA 10%～20%、pCCA 50%及dCCA 30%～40%。

1.1 膽管癌 歐洲、美國和澳大利亞膽管癌的發病率較低(0.3～3.5/10萬)，肝吸蟲感染多發地區如泰國、中國和韓國發病率則明顯增高。泰國東北部擁有世界上最高的CCA發病率，其年發病率為90/10萬，占所有原發性肝癌的80%。

大多數西方國家，在過去幾十年膽管癌發病率及死亡率整體升高，主要是iCCA發病率升高，而eCCA發病率則降低，但丹麥、挪威及捷克例外，其iCCA發病率亦降低。亞洲膽管癌發病率整體保持穩定。這些趨勢可由以下原因解釋：(1)診斷工具如影像學技術進步；(2)分類錯誤(尤其是pCCA經國際疾病分類進行了系列更新)；(3)西方國家外來移民的影響；(4)慢性肝病負荷加重(如作為iCCA危險因素的病毒性肝炎和脂肪性肝病)；(5)環境毒素的潛在作用。

另外，過去幾十年腹腔鏡膽囊切除率增高使膽石癥相關膽管癌發生率顯著降低，這種影響在eCCA大于iCCA。

1.2 膽囊癌 西歐和美國的膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)發病率較低(1.6～2.0/10萬)，但在智利、印度及中東歐是嚴重的健康問題。智利的瓦爾迪維亞地區，GBC發病率在女性達24.3/10萬(男性為8.6/10萬)。膽結石是GBC的最強危險因素，其他危險因素包括瓷樣膽囊、膽囊息肉、原發性硬化性膽管炎、慢性感染(如傷寒桿菌)、先天畸形及肥胖。

2 診斷與病理學/分子生物學

診斷膽管癌時，區分亞型(iCCA、pCCA、dCCA或GBC)很重要，因為每種亞型各具特征，需要個體化對待?？傮w上本病診斷的最佳手段為MRI，包括磁共振胰膽管成像(MRCP)和磁共振對比增強及彌散加權成像。CT通常價值不大。

病理學診斷對于影像學表現典型且計劃行根治性手術的患者并非必需，但非外科治療前需要獲得。經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)時膽道活組織檢查優于細胞刷檢，應盡可能開展(Ⅲ類證據，A級推薦)。超聲內鏡(EUS)引導細針抽吸(fine-needie aspiration,FNA)也有益于獲得微小活檢組織(Ⅱ 類證據，C級推薦)，在ERCP細胞刷檢或活組織檢查結果陰性或結論不確定時可考慮實施。有報道腫瘤沿FNA針道種植的病例，盡管這一風險看起來很低，但其確切發生率還不清楚。是否行活組織檢查應由多學科研究決定，尤其是對于有切除可能性的腫瘤。病理學的發展使膽管癌可經免疫組化分出不同病理亞型，世界衛生組織(WHO)更新分類中對此有表述。

血清糖類抗原CA19-9(界點>129 U/ml)在本病診斷中有一些價值(Ⅲ類證據，C級推薦)。另外，對膽管癌的基因學特性的認識正在提高，盡管目前這方面尚無法指導臨床治療，但將來有可能實現。

3 分期與風險評估

膽管癌的分期需要結合患者一般狀態[采用WHO或歐洲腫瘤協作組(ECOG)評分]、既往史/并存病以及肝功能檢測。影像學檢查包括MRI[用于評估腫瘤(T)分期及膽管侵犯程度]、胸部CT[用于評估轉移(M)分期]以及EUS[用于評估淋巴結(N)分期]。因T分期評估至關重要，必要時(如MRCP無定論)應結合ERCP或經皮經肝膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography,PTC)(Ⅳ類證據，B級推薦)來完成。增強CT能判斷腫瘤與血管(門靜脈和肝動脈)之間的關系。正電子發射斷層掃描(PET-CT)的作用仍有爭議，只能視具體病情而定。

膽管癌分期應根據美國腫瘤國際聯合委員會/國際抗癌聯盟(AJCC/UICC)的TNM委員會制訂的TNM分期系統(2010年第7版)進行，每種亞型都有專門的分期標準；還可根據Bismuth-Corlette分類法將pCCA進一步細分(表1)。

表1 肝門部膽管癌Bismuth-Corlette分型

不同膽管癌亞型的患病風險評估各不相同。就pCCA而言，西方國家原發性硬化性膽管炎以及亞洲國家肝吸蟲或肝內膽管結石者的罹患風險增加。對原發性硬化性膽管炎患者的監測已有指南可循。肝硬化和嗜肝病毒是iCCA的危險因素，近期一項薈萃分析顯示，肝硬化、丙型肝炎、乙型肝炎的比值比分別為22.92、4.84和5.10。對于肝硬化患者，盡管其發展為肝細胞癌的可能性大，篩查時也應考慮存在iCCA的可能。在新近定義的膽管癌危險人群(如肥胖和代謝綜合征)中進行膽管癌篩查尚未獲確認。

對GBC癌前病變加以監測是必要的。膽囊息肉最常見，常偶然發現，其惡變風險與息肉的大小相關。建議對≥20 mm的病變應先行分期評估，按GBC處理，對6～9 mm的息肉進行超聲監測(第1年6個月1次，隨后5年每年1次)，僅對增大(至10～20 mm)的息肉進行切除。

4 局部/局域病變治療

不同部位的膽管癌治療策略不盡相同，治療方法見圖1。

圖1 膽管癌處理流程 1)特殊考慮：①需要術前膽汁引流；②避免在可切除病變中經皮活組織檢查；③評估將來的肝余量；④評估門靜脈栓塞的必要性；⑤新輔助治療(經選擇的病例)；⑥對偶然發現的T分期為T1b及以上的膽囊癌手術治療。2)原本無法手術的患者化療有效時應考慮選擇挽救性手術。3)推薦水平為Ⅳ類證據，C級推薦。4)順鉑和吉西他濱(Ⅰ類證據，A級推薦)，其他基于吉西他濱聯合治療(Ⅱ類證據,B級推薦)

4.1 肝內膽管癌(iCCA) iCCA往往發生在正常背景肝實質內，最典型影像學特征的是腫塊形成，動脈期強化。切緣干凈的根治性手術是唯一有可能的治愈方法(Ⅲ類證據，A級推薦)。有不少眾所周知的預后參數可用以評價預后，包括淋巴結侵犯，這也使術中常規切除肝十二指腸韌帶水平的淋巴結獲得推薦(Ⅱ類證據，A級推薦)。病理科醫師應該報告其他幾種參數，包括腫瘤大小及數量、分級、衛星結節、血管和/或周圍神經侵犯，以指導有關輔助治療，但還缺乏支持其應用的強有力證據(Ⅳ類證據，B級推薦)。

4.2 肝門部膽管癌(pCCA) 只有經過可觀數量的手術探查，才可根據Bismuth-Corlette分類法做出pCCA的診斷并評估其可切除性。對已出現黃疸的患者，ERCP或PTC之前要完成常規影像學檢查，這點很重要，因引流管/支架有可能影響病變范圍的評估(Ⅲ類證據，A級推薦)。術前引流減黃(而非直接手術)仍存爭議，治療團隊決策時要結合非腫瘤相關因素如一般狀態和并存病(Ⅱ類證據，B級推薦)。解剖學上左肝管較長往往提示擴大右半肝切除的必要性，以期達到治愈性切除，同時術前可能需要行門靜脈栓塞(包括第Ⅳ肝段分支)以使將來殘存肝(可保留的第Ⅱ和Ⅲ肝段)增生肥大(Ⅳ類證據，A級推薦)。第Ⅰ肝段是癌灶所在部位，其引流入肝管分叉處，任何治愈性操作都必須將其切除。肝門部血管切除是可行的，但脈管受侵會影響預后，淋巴結清掃屬于手術常規。

已有多個學科對腫瘤無法切除患者的肝移植進行研究，包括梅奧醫學中心的新輔助放化療續以肝移植的策略，但這還未成為標準治療方法(Ⅲ類證據，C級推薦)。正在進行的法國Ⅲ期TRANSPHIL研究將對此策略與標準手術切除進行比較。

4.3 遠端膽管癌(dCCA) 與其他膽管癌不同，dCCA要求切除胰頭，通常是部分十二指腸、胰腺切除加擴大膽管切除至肝門。胰腺切除是標準操作，包括引流淋巴結切除以及多種方式的胃和剩余胰腺重建以達到解剖學治愈。相對于胰頭腺癌，dCCA的預后較好(Ⅲ類證據，A級推薦)。

4.4 膽囊癌(GBC) GBC的發現有兩種經典模式：在簡單的膽囊切除術中經組織學檢查偶然診斷或已出現癥狀的晚期右上腹腫瘤。

前者需要經影像學檢查(MRI或CT)和細致的組織病理學分析進行分期，包括T分期、膽囊管切緣、切除的淋巴結累及情況、分級、周圍神經和(或)血管侵犯，以確定是否有必要追加手術。T1a以上的所有T分期和上述任一項指標陽性都需要再次手術，應進行第Ⅳb/Ⅴ肝段切除聯合韌帶淋巴結切除(Ⅱ 類證據，A級推薦)。若腹腔鏡膽囊切除時未用標本袋取出膽囊或膽囊有穿孔(不良預后因素)，則打孔部位也應切除。

若GBC是在影像學檢查(對于有癥狀者)或患者出現黃疸時才獲診斷，評價其可切除性就成為關鍵。如果腫瘤局限于膽囊基底部，即使較晚期的T分期(包括T4腫瘤)也不是切除禁忌證，這要求肝大部切除，還可能需要切除橫結腸。對位于膽囊漏斗部的晚期腫瘤要獲得根治性切除則會難得多，因需要切除膽管、十二指腸球部，并可能要切除胰頭聯合肝大部切除，尤其是腫瘤累及右側血管(右肝動脈、右門靜脈)者(Ⅲ類證據，A級推薦)。

除非在早期階段診治，否則GBC的預后比其他膽管癌還差。

膽管癌術后局部及遠處復發率較高，這使得輔助治療有了合理性。由于缺乏隨機研究數據，輔助放化療對該腫瘤的作用尚未得到肯定。實際上，大多數報道是回顧性的，患者數量少，膽囊和膽管腫瘤混雜。在最近一項針對已發表數據的薈萃分析中，輔助化療或放化療似乎與淋巴結陽性或顯微鏡下切緣累及(R1切除)的膽管癌患者生存獲益相關。但其嚴重缺陷(選擇偏倚、治療不統一、分期隨時間改變以及數據質量多變)阻礙得出明確的結論，而且，化療與放化療間的差異也未能比較。通常，放療的推薦劑量是45 Gy，每次1.8 Gy或2 Gy，加5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱同步化療(Ⅳ類證據，C級推薦)。最近，有兩項前瞻性研究對基于吉西他濱的輔助化療續以聯合5-FU的放療方法進行了評估。兩項Ⅲ期研究[BilCap(觀察組與卡培他濱輔助治療組對比，英國，NCT00363584)和Prodige-12(觀察組與吉西他濱/奧沙利鉑化療組對比，法國，NCT01313377)]已完成入組并正在等待最終數據，其結果備受期待并有可能闡明將來的輔助治療策略。一項更深入的研究ACTICCA-1(觀察組與順鉑/吉西他濱化療組對比，德國，NCT02170090)已經啟動并正在招募患者。

在缺乏Ⅰ級數據的情況下，多學科團隊在基于已有最佳證據并評估風險-獲益后可給予患者輔助治療(放療、放化療或單獨化療)。

5 晚期和(或)轉移病變的治療

5.1 放療 放療對局部晚期但未轉移的膽管癌的作用仍未明確。根據中位生存期為9～14個月的非隨機研究，放化療被認為是可選的。法國FFCD 9902Ⅲ期研究比較了放化療與單獨化療作用，患者隨機分為放化療(50 Gy同步5-FU和順鉑)組或吉西他濱聯合奧沙利鉑(GemOx)化療組。該研究已結束，未完成全部入組計劃，共納入了34例患者，中位無進展生存期(11個月 vs 5.8個月)及總生存期(20個月 vs 13.5個月)GemOx均占優勢。

最近研究顯示調強放療的安全劑量能逐步增加，但其否改善局部腫瘤控制和延長生存期仍然未知。

對iCCA采用釔(90Y)微球放療栓塞的經驗日益增多，但前瞻性隨機數據仍然缺乏。一項匯總分析納入包括298例患者的12項研究，顯示中位生存期為15.5個月，有效率為28%。重要的是，在選出的三項研究中7/73(10%)的患者轉成病變可切除，強調了如果患者對任何治療有良好應答，由多學科團隊對其進行再評估有重要意義(Ⅳ類證據，B級推薦)。

5.2 全身化療 前瞻性隨機對照研究已經顯示，全身化療與最佳支持治療相比能延長晚期膽管癌患者生存期。英國Ⅲ期ABC-02研究顯示，順鉑/吉西他濱聯合作為該病的標準治療(Ⅰ類證據，A級推薦)獲得了近1年(11.7個月)的中位生存期，與此相比吉西他濱單藥治療則為8.1個月[95%置信區間(95%CI)：0.53～0.79；P<0.001]，其獲益類似一項日本隨機Ⅱ期研究。針對這些研究的薈萃分析顯示患者能從該聯合治療中獲益，不受年齡(<65歲 vs ≥65歲)、性別、原發腫瘤部位(肝內、肝外、膽囊、壺腹)、病變分期(局部晚期對轉移)以及既往治療(手術或支架)的影響；但是一般狀態為2級的患者從聯合治療中獲益最小。對于擔憂腎功能的患者，奧沙利鉑可以代替順鉑(Ⅱ類證據，B級推薦)；對一般狀態為2級的患者，可以考慮吉西他濱單藥治療(Ⅰ類證據，B級推薦)。

盡管基于氟嘧啶的治療(單藥治療或聯合其他細胞毒藥物)有時應用(Ⅲ類證據，C級推薦)，但對于一線治療后病變進展者仍無明確的二線治療方案。一項納入761例患者的系統評價顯示，中位無進展生存期(3.2個月，95%CI：2.7～3.7)和有效率(7.7%，95%CI：4.6～10.9)令人失望，中位生存期為7.2個月(95%CI：6.2～8.2)。無法推薦最合適的二線治療方案。另外，與最佳支持治療相比，患者獲益(若有)程度不明，NCT01926236(ABC-06)研究結果將解答這一問題。

5.3 個體化醫療 由于全身化療效果有限，需要進一步探討新的治療方法。研究最多的是上皮生長因子受體(EGFR)和血管內皮生長因子(VEGF)軸。

一項單組研究在吉西他濱和奧沙利鉑治療中加入EGFR靶向單克隆抗體西妥昔單抗，9例(30%)獲得手術，盡管其有效率可觀(63%)，但在隨機Ⅱ期BINGO研究中并未觀察到西妥昔單抗加至GemOx后獲益增加；厄洛替尼或帕尼單抗有類似的陰性結果，其與EGFR過表達或k-ras突變狀態無明顯相關性。

針對VEGF的前瞻性隨機Ⅱ期研究顯示，索拉非尼(一種口服多酪氨酸激酶抑制劑)加吉西他濱單藥治療或西地尼布(一種口服VEGF受體1、2、3，PDGF和c-Kit酪氨酸激酶抑制劑)加順鉑/吉西他濱聯合治療并無益處。目前并無證據支持臨床研究之外應用靶向治療。

加強對膽管癌分子病理學的理解有助于識別合適的治療靶點。分子表達譜已經發現膽管癌與GBC之間的明確差異；另外，iCCA與eCCA也有不同的表達譜(例如，乳酸脫氫酶-1與EGFR融合重排僅見于iCCA)。目前，這些區別的重要性及臨床價值(尤其出于治療目的)還在評價中。

6 隨訪及遠期影響

在可能的治愈性治療后，隨訪應包含臨床檢查、實驗室檢查(包括肝功能試驗和乳酸脫氫酶)、腫瘤標志物(CEA，CA19-9)及胸腹部和盆腔CT掃描等，前2年應每3個月1次(Ⅳ類證據，A級推薦)，隨后6個月1次，隨訪5年后可以延長至每年1次。

對于晚期、復發或轉移的患者，最佳支持治療應包括識別和治療梗阻，包括膽道梗阻(需要適時膽汁引流和支架)、胃流出道梗阻(需要十二指腸支架，偶爾需要分流手術)和(或)胰管梗阻(需要胰酶替代治療)。若無法行內鏡下支架置入，推薦經皮經肝膽道引流。對預期壽命>3個月的患者更傾向于金屬膽道支架。有些患者需要多次置入支架，在計劃支架置入時對此應有所預料。另外，整個治療中患者均應得到充分的姑息及對癥治療(包括疼痛控制)。

附表 推薦概要

隨訪與個體化醫療·尚無統一的“標準”隨訪日程;大型中心采用臨床檢查、血液檢測(包括腫瘤標志物)及CT掃描的策略;該日程安排的頻率應得到患者的同意,這取決于疾病的階段·在可能的治愈性治療后,隨訪時應進行臨床檢查、實驗室檢查(包括肝功能試驗和乳酸脫氫酶)和腫瘤標志物(CEA或CA19-9,若已知單獨/二者在手術前升高)檢測及胸腹部和盆腔CT掃描等,前2年每3個月1次,然后6個月1次,5年后可以延長至每年1次·在晚期患者全身或局部治療期間,為了及時評價療效,或根據并發癥要求,隨訪應以8～12周的頻率進行。若CA19-9或CEA單獨/二者升高,可用于監控病程·應鼓勵患者參與臨床研究和(或)標本庫的建立,目的是明確其特定的疾病亞組,著眼于將來的風險分層或特異性治療選擇·在參與臨床研究前,患者應能得到做出知情同意決定所需的所有信息,包括可能的風險和益處,以及他們和護理者在做決定時應得到的支持

[本文首次發表于Ann Oncol,2016,27(Suppl 5):v28-v37]

引證本文：FANG L,FAN YH.An excerpt of 2016 ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up in biliary cancer[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):238-243.(in Chinese)

房龍，樊艷華.《2016年歐洲腫瘤內科學會膽管癌診斷、治療與隨訪臨床實踐指南》摘譯[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):238-243.

(本文編輯：劉曉紅)

An excerpt of 2016 ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-up in biliary cancer

FANGLong,FANYanhua.

(DepartmentofGastroenterology,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China)

bile duct neoplasms; diagnosis; therapy; follow-up; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.005

2016-11-01；

2016-11-11。

房龍(1976-)，男，副主任醫師，博士，主要從事肝膽胰疾病的內科及內鏡診療研究。

樊艷華，電子信箱：fyhdx@126.com。

R735.8

B

1001-5256(2017)02-0238-06