2016年呼吸系統疾病研究進展

袁雅冬，沈麗曉，王麗，曹義

(河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科，河北石家莊050000)

2016年呼吸系統疾病研究進展

袁雅冬，沈麗曉，王麗，曹義

(河北醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科，河北石家莊050000)

2016年隨著呼吸系統疾病臨床和基礎領域研究的深入，新的指南及專家共識亦不斷涌現，本文主要介紹肺部感染、肺栓塞、特發性纖維化、慢性氣道疾病等相關指南的更新方面。

肺炎;肺栓塞;肺間質，纖維化;哮喘;肺疾病，慢性阻塞性

袁雅冬，現任河北醫科大學第二醫院大內科主任，內科教研室主任，呼吸二科主任;中華醫學會呼吸病學分會委員，中國醫師協會呼吸病學分會常務委員，京津冀呼吸醫師聯盟輪值會長，河北省醫師協會呼吸醫師分會主任委員;全國醫師定期考核呼吸專業編輯委員會委員;中國呼吸醫學教育學院學術委員會常務委員;中國老年保健醫學研究會呼吸病學分會委員;中華預防醫學會呼吸病預防與控制專業委員會委員;教育部高等學校臨床醫學類專業教學指導委員會委員;普通高等學校本科教學工作審核評估專家。

隨著社會經濟的快速發展，人類的生存環境及生活方式大幅度改變，呼吸系統疾病對人類健康的威脅日益引起人們的關注。2016年，國內外學者針對呼吸領域的臨床和基礎研究均取得了豐碩成果，新的指南及專家共識亦不斷涌現，現就2016年呼吸病學相關進展做一些介紹［1］。

1 呼吸系統感染性疾病

1.1 成人社區獲得性肺炎(CAP)的診治自2006年我國第一部CAP診斷和治療指南發布以來，新的證據及治療經驗不斷積累，2016年中華醫學會呼吸病學分會更新了指南。

首先，明確提出了成人CAP診療6步法［2］。①第一步:判斷診斷是否成立。胸部影像學對肺炎的診斷是必須的，肺炎是急性發熱伴肺部陰影最常見的原因，而發熱伴肺部陰影的病因繁多，包括感染性和非感染性疾病，有時不易鑒別。如何從相同的臨床表現找出不同的病因，從不同的臨床表現中發現相同的疾病是診斷的難點，2016年公布的發熱伴肺部陰影鑒別診斷專家共識［3］指出，借助輔助檢查甚至是有創檢查可以區別感染性和非感染性疾病，白細胞、C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等可作為初篩檢查。一般認為CRP升高超過正常值上限的3倍可作為肺炎的診斷標準之一，并應與風濕性疾病、心血管疾病、腫瘤性疾病及腹腔手術后等非感染性病變進行鑒別;PCT是目前用于判斷細菌感染與否的重要標志物;如懷疑特殊感染(如結核、真菌等)則要做相應的檢查，避免肺炎的過度診斷或診斷不足。②第二步:評估病情嚴重程度并選擇治療場所。目前肺炎嚴重程度評分系統主要包括重癥肺炎診斷標準、CURB－65、CRB－65(C:意識障礙，U:尿素氮，R:呼吸頻率，B:血壓，65:年齡)、肺炎嚴重指數、CURXO評分及SMART－COP評分等，為了便于臨床醫生操作，指南推薦CURB－65評分作為臨床評估CAP病情嚴重程度的方法，并作為判斷患者是否需要住院治療的標準。③第三步:推測可能的病原體及其耐藥風險。目前肺炎支原體和肺炎鏈球菌是我國成人CAP的重要致病原，其他常見病原體包括流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌及金黃色葡萄球菌。主要病原菌耐藥方面顯示肺炎鏈球菌、肺炎支原體對大環內酯類耐藥率高。④第四步:合理安排病原學檢查，及時啟動經驗性抗感染治療。在門診治療的輕、中度CAP患者不必強制性進行病原學檢查，只有當初始經驗治療無效時才考慮;住院患者則需要常規進行呼吸道標本的病原學檢查和血培養;如果合并有胸腔積液，則應留取胸腔積液標本做病原學等檢查;血清學檢查也可以做為臨床上評估可能病原體的參考依據，包括呼吸道病原體檢測:支原體/衣原體、嗜肺軍團菌、病毒、r－干擾素、G試驗、GM試驗等和抗原檢測:尿肺炎鏈球菌抗原、尿軍團菌抗原、隱球菌抗原和病毒抗原等。⑤第五步:動態評估經驗性抗感染效果。抗感染治療一般可于熱退2～3天且主要呼吸道癥狀明顯改善后停藥，但療程應視病情嚴重程度、緩解速度、并發癥以及不同病原體而異，不必以肺部陰影吸收程度作為停用抗菌藥物的指征，動態監測PCT水平可以作為評估抗感染治療效果及確定抗感染治療療程的參考指標之一。⑥第六步治療后隨訪。

其次，強調了重癥社區獲得性肺炎(SCAP)的診治:簡化了2007年美國感染疾病學會(IDSA)/美國胸科協會(ATS)關于SCAP的診斷標準，主要標準未做更改，次要標準由原先的9條簡化為目前的6條:①呼吸頻率≥30次/min;②氧合指數≤250 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa);③多肺葉浸潤;④意識障礙和(或)定向障礙;⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L;⑥收縮壓＜90 mmHg，需要積極的液體復蘇。符合1項主要標準或≥3項次要標準者可診斷為SCAP。有學者認為SCAP等同耐藥菌感染，對于社區獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA－MRSA)感染，指南指出糖肽類或利奈唑胺是CA－MRSA肺炎的首選藥物。替考拉寧屬糖肽類，廣泛用于治療耐藥革蘭陽性菌所致的各類感染，對肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、C及G組鏈球菌及草綠色鏈球菌等的抗菌活性優于萬古霉素，對大多數金黃色葡萄球菌、腸球菌屬的抗菌作用與萬古霉素相仿或略優，對凝固酶陰性葡萄球菌的作用與萬古霉素相仿，部分革蘭陽性桿菌也高度敏感，但部分溶血性葡萄球菌對本品耐藥。2016年國內抗感染領域專家制定的替考拉寧臨床應用劑量專家共識［4］指出替考拉寧的血藥谷濃度與臨床療效密切相關，能夠確保治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染早期療效的最佳有效治療谷濃度為≥10 mg/L。對于下呼吸道感染，推薦6～12 mg/kg，1次/12 h，靜脈滴注×3次，繼以6～12 mg/ kg，1次/d，靜脈滴注，療程14～21天。與糖肽類抗生素相比，利奈唑胺對各部位革蘭陽性球菌感染的療效相近而安全性更高，張雷等［5］分析了利奈唑胺在中國人的群體藥代動力學(PK)特性，研究發現利奈唑胺在中國人群的PK特征與西方人群有所不同，目前大多數國家采取600 mg/12 h的給藥方案，該方案在中國人群中雖取得了良好的臨床療效，但是否會增加藥物相關不良事件應進行更深入的研究。

SCAP的輔助治療也極為重要，糖皮質激素由于其強大的抗炎作用和免疫調節活性，作為SCAP的輔助治療藥物備受關注。有meta分析結果表明，激素可降低病死率(3%)，減少機械通氣(5%)，縮短1天的住院時間［6］，也有meta分析結果表明，激素只能縮短住院時間，對病死率無影響［7］，結論的差異可能與入選患者病情的嚴重程度差別有關。一般認為對于合并膿毒血癥、血流動力學不穩定或有明顯肺損傷的CAP患者，應用激素可能使患者受益。但使用激素必須是在充分抗感染的基礎上，還要考慮患者是否有絕對及相對禁忌證，如大出血、嚴重糖尿病、高血壓、潰瘍病等。療程應控制在1周以內，劑量以折合成琥珀酸氫化可的松200 mg/d為宜。已有初步結果表明，大劑量激素只能增加甲型H1N1和各亞型禽流感等后期合并細菌和真菌的感染率和病死率，無任何益處，不建議應用。目前證據最充分的是肺孢子菌肺炎，推薦患者序貫接受口服潑尼松，患者感染機會及不良反應無明顯增加。關于糖皮質激素治療時患者應用標準、開始時機、具體劑量及范圍、給藥途徑、持續時間及不良反應等諸多問題仍需更多研究去解決［8－9］。

另外，指南還指出應當重視成人病毒性肺炎和抗病毒治療，病毒性肺炎的臨床鑒別要點及其重要特征如下:①流行病學史:多數具有季節性，可有流行病學接觸史或群聚性發病;②臨床表現:發病初期有急性上呼吸道癥狀，肌痛;③實驗室檢查:外周血白細胞正常或減低，PCT＜0.1 μg/L;④抗菌藥物治療無效;⑤胸部影像:為雙側、多葉間質性滲出，磨玻璃影，可伴實變。核酸診斷是病毒性肺炎診斷的首選方法，提出在流感流行季節，對懷疑流感病毒感染的CAP患者常規進行流感病毒抗原或者核酸檢查，推薦積極應用神經氨酸酶抑制劑抗病毒治療(奧司他韋為一線推薦、扎那米韋和帕拉米韋可以作為替代選擇，拉尼米韋及帕拉米韋被證實與奧司他韋有相同療效［10－11］)，不必等流感病原檢查結果，即使發病時間超過48小時也推薦應用。

1.2 醫院獲得性肺炎(HAP)2015年中國細菌耐藥監測網細菌耐藥性監測報告顯示:我國各地17家三級甲等醫院、4家二級醫院共采集了88 778株菌株，其中革蘭陰性菌占70.2%，革蘭陽性菌占29.8%，其中采集菌種前6位的菌種依次是:大腸埃希菌(19.5%)，克雷伯菌屬(14.14%)，不動桿菌屬(10.7%)，金葡菌(9.27%)，腸球菌屬(8.87%)，銅綠假單胞菌(8.67%)。這些病原菌對不同的藥物均有不同程度的耐藥。其中不動桿菌(鮑曼不動93.4%)對多黏菌素B基本敏感，對替加環素較為敏感(9.7%)，對其他抗菌藥物的耐藥率都在38%以上，其中碳青霉烯類耐藥率在62%以上。

2016年美國傳染病學會/美國胸科學會(IDSA/ ATS)聯合制定的HAP診斷與治療指南［12］中明確反對用替加環素治療不動桿菌屬所致的HAP，否定替加環素的根據主要來自2篇論文，其中一篇刊于Diagn Microbial Infect Dis，另一篇來自于臺灣的報道。劉又寧［13］教授認為，在中國以替加環素為基礎的聯合方案是治療鮑曼不動桿菌所致HAP不可缺少的重要選擇，僅憑以上證據遠不能完全否定其對鮑曼不動桿菌所致HAP的治療價值。劉又寧教授指出:我國HAP致病原以非發酵菌為主(美國MRAS常是首位)，其中鮑曼不動桿菌最常見;我國鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥比美國嚴重的多;黏菌素類在我國至今尚未獲重新批準;在治療不動桿菌等耐藥革蘭陰性桿菌嚴重感染時，提倡聯合用藥，包括替加環素、多黏菌素及碳青霉烯類等均可作為基礎藥物，盡量減少單用其中一種藥物。

2 肺栓塞(PE)

2016年發布的急性PE 診斷與治療中國專家共識(2015)［14］做出如下更新:(1)補充增加了易患因素:①靜脈血栓栓塞癥(VTE)與動脈疾病尤其動脈粥樣硬化共同的危險因素，如吸煙、肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病等。②3個月內發生過心肌梗死或因心力衰竭、心房顫動或心房撲動住院。③體外受精、妊娠初期3個月、產后6周、化療、感染、輸血、促紅細胞生成因子等。(2)提出了簡便易行的“三步走”診斷策略:①推薦對疑診急性PE的患者首先進行臨床可能性評估，主要采用加拿大Wells評分和修正的Geneva評分及它們的簡化版;然后進行初始危險分層，只要存在休克或持續低血壓即為可疑高危急性PE。休克或持續性低血壓是指收縮壓＜90 mmHg和(或)下降≥40 mmHg，并持續15分鐘以上，排除新發心律失常、血容量下降、膿毒血癥。如無休克或持續性低血壓則為可疑非高危急性PE;最后逐級選擇檢查手段明確診斷，對高危患者首選CT肺動脈造影明確診斷，對非高危患者如臨床概率為中、低或可能性小，建議使用高敏法檢測D－二聚體，陰性可排除急性PE，從而減少不必要的影像學檢查和輻射。(3)強調迅速準確地對患者進行危險度分層，制定相應的治療策略。①高危患者一旦確診，應迅速啟動再灌注治療，首選溶栓治療，溶栓有禁忌或溶栓失敗者可行外科肺動脈血栓清除術，也可經皮導管介入治療。②對中高危患者應嚴密監測，以及早發現血液動力學失代償，一旦出現及時啟動補救性再灌注治療。③對中低危患者建議給予抗凝治療。④對低危患者可考慮早期出院和家庭治療。(4)共識首次推薦新型口服抗凝藥用于PE的治療和復發預防。

2016年第10版美國胸科醫師學會(ACCP)的VTE抗栓治療指南［15］提出了30條核心建議，主要包括如下。(1)急性PE合并低血壓者，若無高出血風險，建議全身溶栓治療;不合并低血壓者，不推薦全身溶栓治療;若初始不合并低血壓，開始抗凝治療后出現進行性低血壓，建議溶栓治療。(2)抗凝藥物的推薦:①對于不伴發腫瘤的下肢深靜脈血栓(DVT)或PE患者，新型口服抗凝藥物可作為治療VTE的首選;未接受新型口服抗凝藥物建議使用維生素K拮抗劑(VKA)，優于低分子肝素(LMWH);使用達比加群及依度沙班治療者，需要提前起始腸外抗凝治療，而使用利伐沙班及阿哌沙班時不需要。②腫瘤相關血栓者建議使用LMWH。(3)抗凝療程的推薦:①對于手術因素、非手術的暫時因素導致的下肢DVT或PE患者，推薦3個月抗凝治療;②對于無誘因的首發VTE患者，并且低出血風險，建議延長抗凝治療，定期評估是否繼續抗凝;③復發性VTE需要延長抗凝治療;對長期應用LMWH治療的VTE復發者，建議增加LMWH的1/4至1/3劑量;對使用其他抗凝藥物治療過程中VTE復發者，建議轉換為LMWH治療;④伴發腫瘤活動期的患者，出血風險不高者，建議延長抗凝治療。(4)對于下肢急性孤立性遠端DVT患者，如無嚴重癥狀或血栓擴展危險因素，建議深靜脈連續影像學檢查2周;如有嚴重癥狀或血栓擴展危險因素，建議抗凝治療。(5)阿司匹林用于VTE的延長治療:對于無誘因的近端DVT或PE患者，停用抗凝治療且沒有阿司匹林禁忌證時，指南建議使用阿司匹林預防VTE復發，優于不使用阿司匹林，但并不認為阿司匹林是抗凝治療的替代治療。(6)對于接受抗凝治療的急性DVT或PE患者，不建議使用下腔靜脈濾器。(7)彈力襪在預防血栓后綜合征(PTS)中的作用:對于腿部急性DVT患者，不建議常規使用彈力襪預防PTS。(8)急性PE的院外治療:對于低風險PE患者，如果家庭情況允許建議在家治療或早期出院。

3 特發性肺纖維化(IPF)

IPF是一類慢性進行性加重的疾病，肺功能逐漸惡化，因呼吸衰竭或合并癥而死亡。IPF患者的自然病程呈現異質性，大多數患者表現為緩慢漸進性病程，幾年內病情穩定。部分患者病情進展較為迅速，少部分患者經歷一次或幾次急性加重，進展為呼吸衰竭或死亡。2016版IPF診斷和治療中國專家共識［16］指出，特發性肺纖維化急性加重(AE－IPF)是指無明確誘因時出現病情急劇惡化、呼吸困難加重和肺功能下降，導致呼吸衰竭甚至死亡。診斷標準為:①有IPF病史，或目前臨床、影像和(或)組織學符合IPF的診斷標準。②近30天內呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋。③在普通間質性肺炎表現的基礎上，出現新的磨玻璃影和(或)實變影。④氣管內分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查沒有肺部感染證據。⑤排除其他原因，包括左心衰竭、肺血栓栓塞癥和其他原因引起的急性肺損傷。AE－IPF病情嚴重，病死率高，且平均生存時間急驟縮短至3～13天［17］，氧療、機械通氣和對癥治療是AE－IPF患者的主要治療手段。雖然缺乏隨機對照研究，建議臨床上仍然應用激素沖擊(甲潑尼龍500～1 000 mg/d)或高劑量激素治療［潑尼松≥1 mg/(kg·d)］;多項研究表明，聯合使用免疫抑制劑(如他克莫司、環磷酰胺、環孢素A等)和糖皮質激素會比單用糖皮質激素更有效［18］;有研究認為，重組人可溶性血栓調節蛋白可改善AE－IPF患者的高凝狀態及短期內生存率，但其機制不完全清楚。

4 支氣管哮喘

2016年全球哮喘防治倡議(GINA)［19］，主要對可使哮喘癥狀控制和風險降低的藥物和治療策略部分進行了更新:在第3級治療中，指南增加了低劑量糠酸氟替卡松/維蘭特羅作為新的吸入糖皮質激素(ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)治療選擇，并明確了糠酸氟替卡松的低劑量為100 μg，高劑量為200 μg，中劑量則未明確。在第4級治療中，指南更新為噻托溴銨可作為有急性發作史的12歲以上青少年和成人哮喘患者的附加療法。美泊利單抗是一種特異性白細胞介素5(IL－5)拮抗劑，能夠阻斷IL－5與嗜酸性粒細胞表面受體的結合，近幾年多項研究證實了其在嚴重嗜酸性粒細胞哮喘中的治療作用。因此，指南新增了美泊利單抗用于治療嚴重嗜酸性粒細胞哮喘(≥12歲)。在哮喘降階梯治療的一般原則中，將“可于3個月內將ICS劑量減量25%～50%，這對大多數患者都是安全的(B級證據)”的證據級別更新為A級。

2016年發布的中國支氣管哮喘防治指南［20］將不典型哮喘(咳嗽變異性哮喘、胸悶變異性哮喘和隱匿性哮喘)診斷標準和哮喘評估單獨列出，指出需要從“是否有合并癥、觸發因素、藥物使用情況、臨床控制水平和有無未來急性發作危險因素”等五大方面對患者進行評估。評估的主要方法有:癥狀、肺功能、哮喘控制測試問卷、呼出氣一氧化氮、痰嗜酸性粒細胞計數和血嗜酸性粒細胞計數。在重癥哮喘的治療中支氣管熱成形術(BT)已經在臨床部分開展，對于4級或以上治療仍未控制的哮喘，是一種可以選擇的方法。其機制主要是通過其獨特的儀器消融小氣道黏膜下平滑肌，減少由于氣道平滑肌過度收縮引起的氣道痙攣，達到緩解癥狀目的。BT推薦的消融區域是從≥3 mm的小氣道至葉支氣管開口，對適合治療的氣道應盡量消融，以免遺漏，但同一部位不能重復消融，以免損傷氣道壁，造成氣道不可逆的破壞，減少發生潛在的繼發性支氣管擴張等可能，若該部位不確定是否為消融過部位，則不要施行消融，不能盲目追求盡量多的消融點［21］。BT的治療效果可穩定維持5年以上［22］，但仍不能取代原有的藥物，目前傾向于將BT用于應用足量藥物治療后哮喘仍控制不佳、肺功能在可耐受的范圍、不合并其他可能明顯增加操作風險的基礎疾病患者。BT術前應將哮喘控制在最佳水平，對于治療前吸入支氣管擴張劑后一秒鐘用力呼氣量(FEV1)占預計值＜65%列入暫不適用BT之列［23］。此外，指南還提到母乳喂養、孕期進食富含維生素D和維生素E的食物可以降低兒童喘息的發生;對乙酰氨基酚可能與成人和兒童哮喘相關，孕婦口服對乙酰氨基酚可導致后代哮喘增加。

咳嗽是最常見的呼吸系統癥狀，2016年頒布的新版中國咳嗽的診斷與治療指南(2015)［24］，強調難治性咳嗽是指病因診斷不明和(或)療效欠佳的慢性咳嗽，而不明原因的慢性咳嗽又稱之為特發性咳嗽，兩者既有區別又有聯系。難治性咳嗽占慢性咳嗽的5%～12%。目前發現難治性咳嗽患者都具有咳嗽敏感性增高的共同臨床特征，辣椒素咳嗽敏感性也更高，因此提出了“慢性咳嗽高敏綜合征”這一新的名詞。咳嗽高敏感性是慢性咳嗽重要的病理生理機制，其機制與瞬時受體電位(TRP)通路，如瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPVl)以及瞬時受體電位錨蛋白亞型1(TRPAl)激活、氣道炎癥、神經通路及咳嗽中樞的易化有關。對于病因明確的難治性咳嗽，針對性的進行病因治療，病因不明的難治性咳嗽藥物治療包括［25－26］:(1)嗎啡類藥物。(2)神經因子調節劑，如巴氯芬，加巴噴丁、阿米替林、普瑞巴林等，臨床研究顯示有效，但研究數據較少，尚需積累更多臨床應用經驗。(3)新受體拮抗劑:①P2X3受體拮抗劑，Abdulqawi等［27］在一項Ⅱ期臨床試驗中證實:口服P2X3受體拮抗劑AF－219600 mg，每天2次，治療2周，難治性咳嗽患者咳嗽頻率及嚴重程度明顯減輕，生活質量得到改善。②TRPV1拮抗或激動劑。TRPV1是近年發現的咳嗽高敏感性調節通路的重要分子，Khalid等［28］研究顯示口服TRPV1拮抗劑SB－705498單劑600 mg后2小時及24小時，咳嗽敏感性明顯降低，但咳嗽頻率、咳嗽嚴重程度及生活質量并未改善;辣椒素是TRPV1的激動劑，有研究顯示口服純化辣椒素可降低咳嗽反射敏感性，改善咳嗽癥狀及咳嗽評分，其機制可能與氣道及中樞中TRPV1的脫敏作用有關［29］。(4)與TRPV1通路相關的其他藥物。研究發現噻托溴銨具有抑制神經元TRPV1介導的咳嗽反射作用，可能成為治療慢性咳嗽的選擇［30］。Dubuis等［31］發現氨茶堿可以抑制辣椒素誘導的咳嗽，亦具有治療慢性咳嗽高敏反應綜合征的潛在可能。另有研究顯示紅霉素和阿奇霉素可顯著降低辣椒素引起的咳嗽次數，吡非尼酮可以抑制咳嗽反射敏感性增高相關的咳嗽，抗組胺藥可能通過抑制TRPV1活性發揮治療慢性咳嗽的作用。但是，TRPV1通路藥物探索多集中在動物實驗和小型臨床試驗上，尚處于初級階段，仍存在很多問題。

5 慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)

2017年全球慢阻肺防治創議(GOLD)［32］對慢阻肺的定義、病情評估、藥物治療及非藥物治療等方面進行了更新:(1)繼續強調慢阻肺為一種常見、可預防、可治療的疾病。其特征為持續性呼吸系統癥狀和氣流受限，原因是氣道和(或)肺泡異常，通常與顯著暴露于有毒顆粒和氣體相關。新增了慢阻肺發生發展的宿主因素，強調了宿主對于慢阻肺的發生作用。(2)肺功能檢查仍是確診慢阻肺的必備條件，重新審視了FEV1作用，在整體人群中FEV1是預測病死率、住院或其他關鍵臨床結局的重要因素;對于個體慢阻肺患者，FEV1在判斷疾病嚴重程度及指導治療方面的準確性較差，故指南將肺功能分級從“ABCD”綜合評估中刪除;指南倡導在具有癥狀和(或)風險因素的患者中積極進行肺功能檢查以發現慢阻肺病例。(3)對慢阻肺依然采用“ABCD”綜合評估，包括癥狀評估(采用mMRC和CAT)和對急性加重病史(≥2次/年或≥1次/年導致住院)進行評估，更利于臨床操作;并指出嗜酸性粒細胞計數可作為急性加重風險的生物標記物。(4)簡化了慢阻肺急性加重期的定義:患者呼吸道癥狀的急性惡化，導致額外治療。病毒感染為主要觸發因素。(5)穩定期抗炎治療推薦，再次強調吸入治療，由優先選擇(GOLD2016)改為常規基礎治療，增加了吸入技術的評價和定期評估。藥物方面:①ICS聯合LABA改善急性加重和中重度慢阻肺患者的肺功能、健康狀態、減少急性加重的作用優于單藥(證據A);ICS/長效抗膽堿能藥(LAMA)/LABA三藥治療改善肺功能、癥狀和健康狀態(證據A)減少急性加重優于ICS/ LABA或LAMA單藥(證據B);規律使用ICS，會增加肺炎發生風險，尤其在重度患者中(證據A)。②長期口服糖皮質激素有許多不良反應(證據A)，并且沒有證據顯示獲益(證據C)。③長期使用阿奇霉素或紅霉素治療超過1年，可減少急性加重(證據A)，但是長期使用阿奇霉素有增加細菌耐藥概率(證據A)及聽力受損的風險(證據B)。④黏液溶解劑/抗氧化劑:常規使用乙酰半胱氨酸和羧甲半胱氨酸，在特定人群中可降低急性加重風險(證據B)。(6)慢阻肺治療也將轉向更加個體化的治療方案，如藥物升級治療和降級治療。升級治療包括對于LAMA/ LABA無法控制急性加重的患者升級為LAMA/ LABA/ICS或轉換為LABA/ICS;若LABA/ICS未改善急性加重或癥狀，可加用LAMA，若LAMA/LABA/ ICS仍無法控制急性加重，可考慮加用羅氟司特等。降級治療，若LAMA/LABA/ICS仍無法控制的急性加重，可考慮停用ICS等。(7)增加了有關自我管理、肺康復、整合醫療以及姑息治療的證據。在最新證據的基礎上，推薦無創通氣治療應用于嚴重的日間持續高碳酸血癥(PaCO2≥52 mmHg)的患者，可能改善患者近期住院后的無住院生存;長期氧療提高重度慢性靜息性動脈低氧血癥患者的生存。

6 霧化吸入療法在呼吸疾病中的應用

肺部是吸入裝置遞送藥物的靶器官，吸入藥物在肺部的有效沉積是治療的關鍵，影響藥物肺部沉積的4個要素包括:噴霧速度、噴霧時間、顆粒大小及裝置內部阻力，2016年霧化吸入療法在呼吸疾病中的應用專家共識［33］，介紹了常用霧化器的種類和原理，指出可用于霧化治療的藥物包括4類。(1) ICS:是目前最常用的吸入性藥物，也是最強的氣道局部抗炎藥物，高劑量ICS能夠有效啟動數量少、親和力弱的膜受體快速通道，臨床常用包括布地奈德(BUD)和丙酸倍氯米松(BDP)，而丙酸氟替卡松、環索奈德等霧化制劑國內尚未上市。(2)支氣管舒張劑:主要包括短效β2受體激動劑(比如沙丁胺醇、特布他林)和短效抗膽堿能藥(如異丙托溴銨)，共識特別指出:吸入性復方異丙托溴銨制劑不宜和其他藥品混在同一個霧化器中使用。(3)抗菌藥物:臨床上用于霧化吸入的藥物有氨基糖苷類的阿米卡星、妥布霉素，β－內酰胺類的氨曲南、多黏菌素等。共識指出，常規不推薦抗生素用于霧化治療，抗生素霧化僅限于特定的嚴重感染，如呼吸機相關性肺炎。有研究分析了下列藥物的霧化特點［34］:①妥布霉素:經霧化吸入后，入血部分經腎小球濾過排出，未被吸收部分經痰排出。經吸入給藥的最大缺點為痰拮抗作用，即痰中的黏蛋白與藥物結合從而影響其抗菌活性，在此情況下，需給予超過20倍最低抑菌濃度的劑量方可顯效，對于腎衰竭的患者需進行藥物濃度監測和(或)劑量調整，另有報道稱妥布霉素噴霧劑可使其氣溶膠顆粒在皮膚表面濃集并導致指端血樣中濃度升高。②阿米卡星:阿米卡星的納米脂質體吸入制劑滲透性強，具有強大的殺菌活性及良好的安全性，治療1天即可達到PK/藥效學層面的有效性，并可深入痰液內部，延長藥物滯留時間，使其具備給藥間隔長的特點。近來，藥動學研究顯示阿米卡星可通過氣道迅速清除，且霧化給藥的血漿藥物峰濃度(1.4 μg/ml)明顯低于靜脈給藥(0.8 μg/ml)，即使加大吸入劑量，其血藥濃度仍低于靜脈給藥的血藥濃度，并可以被血液透析有效清除。③氨曲南:氨曲南賴氨酸鹽吸入治療在Ⅰb期劑量遞增、Ⅱ期臨床試驗和2項Ⅲ期臨床試驗中都表現出較高的個體變異性。在Ⅰb期臨床試驗中，單次吸入劑量75 mg，其痰質量分數為31～217 μg/g，Ⅱ期臨床試驗結果顯示，吸入75 mg氨曲南賴氨酸鹽，3次/d，共28天，藥物并未在患者痰及血漿中蓄積。④多黏菌素E:多黏菌素E是由其前體藥物多黏菌素E甲磺酸鹽水解生成的活性成分，屬濃度依賴性抗菌藥物，抗生素后效應作用超過1小時。為克服多黏菌素E甲磺酸鹽靜脈給藥產生腎毒性的缺點，誕生了可降低血漿濃度的吸入制劑，對于囊性纖維化患者，160 mg多黏菌素甲磺酸鈉可改善患者的肺功能參數，并有較高的血漿峰濃度。⑤環丙沙星:環丙沙星具有很強的組織滲透性，是吸入給藥的理想藥物，其吸入制劑空氣動力學質量中位徑＜5 μm。現已研發了環丙沙星雙釋放吸入制劑，包括速釋和緩釋部分，速釋部分可快速釋放，迅速起效，而緩釋部分采用脂質體包含技術，可在24小時內緩慢釋放藥物。鹽酸環丙沙星脂質體的吸收半衰期為10.5小時，痰中可檢測到高濃度的環丙沙星，患者肺功能在第14天改善了7%。左氧氟沙星的霧化制劑(MP－376)仍在Ⅲ期臨床中，結果尚未分布。(4)祛痰藥的霧化吸入制劑有N－乙酰半胱氨酸和氨溴索，前者已經有報道可用于特發性肺纖維化的治療，而后者目前仍無霧化制劑在國內上市。

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Clinical advances in respiratory diseases during 2016

Yuan Yadong，Shen Lixiao，Wang Li，Cao Yi

Department of Respiratory Medicine，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China Corresponding author:Yuan Yadong，Email:yyd1108@126.com

In 2016，various guides and consensus are also constantly updated with the development of the clinical and basic research on respiratory system diseases.Now，we will do some introductions about the update in lung infection，pulmonary embolism，idiopathic pulmonary fibrosis，chronic bronchial disease and so on.

pneumonia;pulmonary embolism;lung interstitial，fibrosis;athsma;pulmonary disease，chronic obstructive

R563.1

A

1004－583X(2017)02－0132－07

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.006

袁雅冬，Email:yyd1108@126.com