2016年腎臟病重要研究進展回顧

徐金升，何雷，張勝雷

(河北醫科大學第四醫院腎內科，河北石家莊050011)

2016年腎臟病重要研究進展回顧

徐金升，何雷，張勝雷

(河北醫科大學第四醫院腎內科，河北石家莊050011)

2016年，有關急性腎損傷，慢性腎臟病以及慢性腎臟病相關并發癥等方面有了較大的進展。本文就有關急性腎損傷的流行病學、生物學標志物、臨床診療方法，慢性腎臟病的病理分類、診斷和治療以及慢性腎臟病相關并發癥等進行了綜述。

腎臟病學;腎小球腎炎;細胞因子類

徐金升，男，主任醫師、教授、醫學博士、博士研究生導師。河北醫科大學第四醫院副院長、腎內科主任。河北省有突出貢獻中青年專家。國際腎臟病學會(ISN)會員、中國研究型醫院學會臨床工程專業委員會副主任委員、中國醫師協會腎臟內科醫師分會全國委員、中國醫院協會血液凈化中心管理分會全國委員、國家首批血液凈化專家組成員、河北省血液凈化專業質量管理與控制中心主任、河北省醫院協會血液凈化中心管理分會主任委員、河北省醫學會腎臟病學分會候任主任委員、河北省醫學會常務委員、河北省醫師協會腎臟內科醫師分會副主任委員、河北省中西醫結合腎臟病學分會副主任委員等職務。承擔省廳級科研課題11項;發表論著116篇，其中SCI收錄20篇，主編專著2部;獲河北省科學技術獎二等獎1項、三等獎2項，河北省醫學科技獎一等獎3項。

2016年我國和國際腎臟病學界的研究取得了一系列新進展。為進一步介紹國內外腎臟病領域的前沿診療技術理念，更好地促進我國腎臟病診療技術的快速發展，讓廣大腎臟科醫生從中收益，現將2016年國際及我國有關腎臟病的指南修訂狀況及腎臟病臨床研究重要研究成果概述如下。

1 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)

1.1 流行病學/疾病譜2015年10月Lancet雜志刊登了北京大學楊莉(Yang)等［1］一項研究，該研究共納入中國主要22個省市的44家醫院，對上述地區的可疑AKI患者進行了篩查。結果顯示，2013年44家醫院的2 223 230例患者中，154 950(7.0%)可疑AKI，其中26 086例患者確診為AKI。根據改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)中關于AKI的診斷標準，則中國AKI的檢出率為0.99%(3 687/374 286);根據更寬范圍的診斷標準，該數據則為2.03%(7 604/ 374 286)，研究者估計2013年中國有14萬～290萬的AKI病人住院治療。通過現有數據來看，中國AKI非識別率為74.2%(5 608/7 555)，21.4%(1 625/ 7 604)的AKI患者轉診，59.3%(531/896)有適應證的患者進行了腎臟替代治療。

Clin J Am Soc Nephrol刊登了來自南方醫科大學附屬南方醫院腎臟科侯凡凡院士團隊進行的一項有關中國住院患者AKI患病的多中心回顧性隊列研究［2］，評估了中國住院成年人AKI患者的流行病學情況和臨床相關性。該研究共納入2013年中國9個地區的中心醫院共659 945例住院的成年人患者，根據KDIGO中關于AKI的診斷標準，發現中國住院的成年人患者社區獲得性AKI和醫院獲得性AKI的發生率分別是2.5%和9.1%，總的AKI發病率是11.6%。盡管社區獲得性AKI和醫院獲得性AKI發生的危險因素不同，但二者有一個共同的危險因素就是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)，這個危險因素分別導致了20%的社區獲得性AKI風險和12%的醫院獲得性AKI風險。大約40%的AKI患者可能是由藥物導致的，16%的AKI患者可能是由中藥導致的。

通過上述兩項大型的調查發現，根據KDIGO中關于AKI的診斷標準，我國總AKI發病率是11.6%，而檢出率僅僅為0.99%，轉診率為21.4%，這些數據提示我國對AKI的識別率、轉診率均較低，這就需要腎臟病學界的同仁加深對AKI的理解，提高對AKI的認識，加強AKI患者的管理。

1.2 生物學標志物近幾年有關AKI診斷生物學標志物的研究也有較大的進步。以往的研究［3］發現能夠作為AKI的生物學標志物包括:中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白、腎損傷分子－1、白介素－18(IL－18)、肝型脂肪酸結合蛋白、血管緊張素原、組織金屬蛋白酶抑制劑－2、胰島素樣生長因子結合蛋白7。這些新型的AKI標志物存在于AKI的各臨床階段，反映了AKI發生發展過程中的分子和細胞事件。①在起始階段，腎小球濾過率急速下降;②在發展階段，腎小球濾過率繼續下降，AKI由溫和向兇險發展，IL－18在發展階段上升到高峰;③血管緊張素原在發展階段升高，并促使慢性腎損傷的發生，但中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白和肝型脂肪酸結合蛋白具有腎臟保護作用;④組織金屬蛋白酶抑制劑－2、胰島素樣生長因子結合蛋白7是最近發現的AKI早期標志物，具有腎臟保護作用。⑤持續升高的中性粒細胞明膠酶脂質運載蛋白和肝型脂肪酸結合蛋白可能與受損細胞的恢復和生理功能重建有關;尿中腎損傷分子－1濃度在損傷后48小時達峰值，也可能是一種修復標志物。⑥尿液血管緊張素原可以反映腎內腎素血管緊張素系統(RAS)活性，是CKD的一個促進因子，AKI期間尿液血管緊張素原升高有可能促進CKD的發生。Kidney Int上刊登了美國Leaf等［3］的一項有關心臟外科手術成年人患者較大規模的前瞻性隊列研究，證實了C－端FGF－23在心臟外科術后AKI的早期即升高(手術結束時即達到基線水平的4倍)，并且獨立于甲狀旁腺激素、血磷和維生素代謝產物的變化，與嚴重AKI和其他術后不良結局獨立相關。該研究提示測定AKI患者血中C－端FGF－23水平有望早期發現AKI并能夠判斷預后，是一個較為理想的生物學標志物。

雖然關于AKI的生物學標志物種類逐年增多，但AKI不是單一的疾病，而是一個臨床綜合征，是多因素對腎臟產生多種損傷的結果，由于上述標志物濃度變化具有一定的時間依賴性，所以不能僅觀察某一個標志物的變化，而需要綜合分析上述標志物才有可能給AKI的早期診斷和治療帶來希望。

1.3 臨床診療

1.3.1 病因Hsu等［4］通過對2007～2009年美國的數據庫進行分析，發現需要行腎臟替代治療的AKI人群發病率以每年11%的速度在增長(95%CI=1.07－1.16，P＜0.01)，而導致AKI的病因并不是手術，而是敗血癥、高血壓、呼吸衰竭、凝血/出血性疾病、休克和肝臟疾病。

1.3.2 診治理念AKI是重癥患者中常見的嚴重并發癥之一，具有較高的發病率和病死率。盡管近年來血液凈化技術的顯著進步，便于更好地管理血流動力學不穩定的AKI患者，但行血液凈化治療的AKI患者的高病死率仍讓人們難以接受。因此，Doi等［5］認為僅僅關注于腎臟損傷和腎功能的丟失并不能提高AKI患者的預后。近年來的一些基礎和臨床研究已經開始試著去闡明AKI時腎臟與其他器官之間的復雜關系。除了臨床上經常關注的腎－肺、腎－心之間的器官對話，研究內容也逐漸擴展到腎臟與其他器官之間(如腦、脾、肝、腸)的對話，并希望通過了解器官之間的對話發現治療干預的潛在靶點以提高AKI患者的預后。

1.3.3 腎臟替代治療時機腎臟替代治療是AKI的主要治療手段之一，但對于那些不存在危及生命情況的AKI患者而言，何時開始腎臟替代治療，一直以來都在困擾著臨床醫生，也是AKI臨床研究的重點之一。但以前的研究數據主要來自于臨床觀察性研究，只有一小部分數據來自于小規模的隨機對照研究，限制了研究結論在臨床的指導價值。2016年有兩項迄今為止最大的關于AKI腎臟替代治療時機的臨床隨機對照研究，但這兩個研究卻得出不同的結論。其中一項來自德國的單中心ELAIN研究［6］納入了231例AKI 2期的患者，該研究將早期治療組開始腎臟替代治療的時機限定在確診AKI 2期的8小時內，延遲治療組則將開始時機限定在確診AKI 3期的12小時內或達到以下標準時，即血尿素氮＞36 mmol/ L，血鉀＞6 mmol/L，血鎂＞4 mmol/L，嚴重少尿或利尿劑抵抗。該研究發現早期治療組與延遲治療組相比90天病死率下降了15.4%(39.3%vs 54.7%，HR= 0.66，95%CI=0.45～0.97)。此外，早期治療組還縮短了腎臟替代治療時間和住院時間。而另一項來自于法國多中心的AKIKI研究［7］將620例AKI 3期患者隨機分為早期治療組和延遲治療組。其中早期治療組將開始腎臟替代治療的時機限定在確診AKI 3期的6小時內，延遲治療組則在患者達到以下1個或多個條件時才開始腎臟替代治療，即少尿＞72小時，血尿素氮＞40 mmol/L，血鉀＞6 mmol/L，血pH＜7.15或急性肺水腫導致顯著的低氧血癥。該研究發現兩組之間的60天病死率差異無統計學意義(早期治療組48.5%vs延遲治療組49.7%，P=0.79)，而且在延遲治療組中的AKI患者最終只有51%接受了腎臟替代治療。Xu等［8］在對總入組1 297例患者的一項meta分析中也發現，早期腎臟替代治療與延遲腎臟替代治療相比并未降低死亡風險(RR=0.93，95%CI= 0.68～1.26)或影響腎功能恢復(RR=0.88，95%CI =0.48～1.62)或復合終點事件(死亡或依賴透析) (RR=0.91，95%CI=0.71～1.17)。由此可見，AKI開始進行腎臟替代治療的時機目前還不確定，還需要更多的臨床研究加以驗證。

1.3.4 腎臟替代治療方式除了腎臟替代治療的方式，選擇間歇性血液透析還是連續性血液凈化同樣也是臨床爭論的焦點問題。Liang等［9］對2000－2008年接診的4 738例確診為AKI 3期的成年患者進行回顧性隊列研究。在入組人群中有1 338例(28.2%)接受了腎臟替代治療，其中有638例(47.7%)存活至出院(353例接受間歇性血液透析治療和285例接受連續血液凈化治療)。研究結果發現，第90天時連續性血液凈化治療組的患者腎臟恢復情況要優于間歇性血液凈化治療組(75.4%vs 66.6%，P=0.02)，而在1年時上述兩組差異無統計學意義(59.6%vs 54.1%，P=0.17)。因此，該研究認為選擇初始腎臟替代治療時要考慮到血流動力學，而在腎臟恢復和生存率方面間歇性血液透析與連續性血液凈化差異無統計學意義。

1.3.5 藥物治療AKI理想治療［10］包括以下幾方面:預防AKI的進展，限制其嚴重性和系統性后遺癥，促進腎臟功能的恢復并預防其慢性后遺癥及進展為CKD。目前在臨床實踐中并沒有可用的藥理學方法治療AKI，但近年來隨著對AKI發病機制的研究逐漸深入，一些潛在的藥物治療方案逐漸成為可能。例如，缺血/再灌注(IR)是導致AKI的重要原因，其特點是減少一氧化氮的生物利用度并使腎血流量減少。Barrera－Chimal等［11］在大鼠腎臟缺血/再灌注模型中研究了新型非甾體類鹽皮質激素受體(MR)拮抗劑BR－4628是否可以預防或治療腎功能障礙和由缺血/再灌注誘導的腎小管損傷。研究發現缺血/再灌注引起的腎損傷與氧化損傷有關，其導致半胱氨酸次磺酸修飾內皮素B受體，降低了內皮型一氧化氮合酶的活性。而這些改變是可以通過非甾體類MR拮抗劑進行預防的。該研究為藥物治療AKI提供了可行的方向，但由于AKI發病機制的復雜性，還需要進一步的研究來驗證其有效性和安全性。

2 CKD

2.1 流行病學/疾病譜盡管糖尿病腎病在世界范圍內是導致終末期腎臟病的主要病因，但在發展中國家慢性腎小球腎炎一直在終末期腎臟病的病因構成中占據著主要地位。隨著近年來糖尿病在發展中國家的發病率快速增加，為了研究我國CKD的流行病學特征是否因此發生變化，北京大學第一醫院對2010－2015年間入住三甲醫院的3 530萬住院患者以及2009－2010年間具有代表性的47 204例患者進行了跟蹤隨訪［12］。在對住院患者的研究中發現，2010年糖尿病腎病住院患者百分比低于慢性腎小球腎炎住院患者(0.82%vs 1.01%)，但從2011年以后糖尿病腎病住院患者百分比開始高于慢性腎小球腎炎患者，且兩者之間的差距逐年增加。至2015年，糖尿病腎病和慢性腎小球腎炎住院人數百分比分別為1.10%和0.75%。在城鎮與農村住院患者的對比中發現，2010年和2015年城鎮地區糖尿病腎病住院患者百分比高于慢性腎小球腎炎，且2015年兩者差距大于2010年(2010年1.02%vs 0.84%;2015年1.55% vs 0.72%)。然而，同一時期農村地區住院CKD患者主要以腎小球腎炎為主，糖尿病腎病患者百分比低于腎小球腎炎，但兩者差距在2015年時有所減小(2010年0.68%vs 1.51%，2015年0.76%vs 0.95%)。而在對一般人群的研究中發現，糖尿病腎病百分比高于腎小球腎炎CKD(1.23%vs 0.91%)。無論是在城鎮還是在農村，糖尿病腎病的流行率均高于慢性腎小球腎炎。正是由于CKD流行病學的這些變化，提示今后應該進一步加強糖尿病及糖尿病腎病的診治與管理。

2.2 腎小球腎炎的病理分類及診斷腎小球腎炎是導致CKD的主要病因之一，其病理分類及診斷也是對CKD進行臨床治療及科學研究的重要依據，但目前國內外關于腎小球腎炎的分類和病理報告的模式并不標準化，既不利于病人的管理，同時也限制了不同中心及研究的數據對比，因此2015年腎臟病理學家和腎病學家在美國梅奧醫學中心舉行會議，該會議基于病因學和發病機制將腎小球腎炎分為5類，并制定出標準化、統一的描述性語言和層次分明的疾病診斷體系，最終制定了“梅奧診所及腎臟病理學會關于腎小球腎炎病理分類、診斷及報告共識”［13］，并于2016年發表于J Am Soc Nephrol。

腎小球腎炎是指腎小球固有細胞增殖和(或)白細胞浸潤引起的以腎小球細胞成分增多為特征的一類疾病。根據發病機制和(或)致病類型可將腎小球腎炎分為5類:免疫復合物相關性腎小球腎炎、寡免疫復合物性腎小球腎炎、抗腎小球基底膜(GBM)腎炎、單克隆免疫球蛋白相關性腎小球腎炎和C3腎病。

腎活檢病理報告模式共識推薦的腎活檢病理報告應包括標本類型、診斷、評論、臨床資料、大體描述、光鏡描述、免疫熒光描述、電鏡描述及其他特殊檢查結果。

腎小球腎炎的規范診斷應包括主要診斷和次要診斷。其中主要診斷包含3～4個部分:疾病名稱，或發病機制和(或)致病類型;腎小球病變類型;腎臟病變的評分和分類;其他疾病相關的病理改變。存在兩種致病機制導致的腎臟損害時可同時診斷。次要診斷是指與主要診斷同時存在、但不構成主要診斷的病理改變。當腎小球病變的病因與主要診斷相關，則應在主要診斷中一并描述。次要診斷還包括與主要診斷無關的腎小管間質病變或血管病變的描述，如藥物導致的間質性腎炎、急性腎小管損傷等。部分病例的腎小管間質病變或血管病變也可是主要診斷，而腎小球腎炎則反而成為次要診斷;甚至當診斷具有同等重要性時，可以同時具有多個主要診斷。例如，狼瘡性腎炎主要診斷:狼瘡性腎炎和血栓性微血管病;腎小球病變類型:彌漫增生和硬化性腎小球腎炎，局灶10%細胞性新月體;評分和分級:ISN/RPS class IV－G(A/C);其他病理特征:抗磷脂抗體相關的血栓性微血管病，局灶球性腎小球硬化10%，輕度腎小管萎縮和間質纖維化，中度動脈硬化和中度小動脈透明變性。IgA腎病主要診斷:IgA腎病;腎小球病變類型:腎小球彌漫系膜增生、局灶節段毛細血管內增殖及節段硬化性病變;評分和分級:牛津分類M1E1S1T1;其他病理特征:局灶球性腎小球硬化(20%)，中度腎小管萎縮和間質纖維化(30%)，輕度動脈硬化和小動脈透明變性;次要診斷:糖尿病腎病。

雖然該共識的制定體現了今后腎臟病理診斷標準化和統一化的趨勢，但其在國內外的全面推廣尚需時日，并且還需在臨床工作中進一步驗證其實用性及可操作性，因此本綜述在后文中關于CKD的診治部分仍沿用原病理分型進行分別敘述。

2.3 CKD診斷及治療

2.3.1 膜性腎病J Am Soc Nephrol刊登了來自南方醫科大學附屬南方醫院腎臟科侯凡凡院士團隊開展的一項全國范圍內腎臟病理類型轉變與空氣污染的流行病學調查結果［14］，涵蓋我國282個城市，938家醫院，總人數多達71 151例，時間為2004～2014年。本研究回顧性分析了11年以來腎小球疾病類型變化的情況，IgA腎病仍然是腎活檢及腎小球疾病的最常見的病理類型(28.1%)，而排在其次的已經變為膜性腎病(23.4%)，結果發現膜性腎病近10年內正以每年13%的速度增長，已經有超過IgA腎病的趨勢。進一步對各地區的膜性腎病的研究發現:膜性腎病在北方地區的發病頻率更高。研究者通過分析近年公布的全國范圍的3年平均PM2.5分布情況，以及近3年的全國空氣質量指數等空氣污染指標發現:矯正年齡、性別、地域以及臨床相關因素后，更多的PM2.5暴露與發生膜性腎病的風險相關，此種關系是呈非線性的，在PM2.5＞70 μg/m3的地區，PM2.5每增加10 μg/m3，發生膜性腎病的風險就增加14%。該研究提供了長期空氣污染(PM2.5)暴露與增加膜性腎病風險的證據，但這僅僅是認識空氣污染與膜性腎病關系的開始，日后需要更多的動物實驗以及前瞻性研究對這一領域進行深入的探索。

為遏制膜性腎病發病率逐年增高的趨勢，隨著研究逐漸深入，目前有關其診斷和鑒別診斷技術也有了較大進步。其中磷脂酶A2抗體的發現對于特發性膜性腎病發病機制的理解可謂是里程碑式的突破。但是，腎小球內磷脂酶A2受體抗原沉積在特發性膜性腎病患者中的疾病診斷、治療反應預測和疾病復發監測方面的意義尚不清楚。針對該問題南京軍區總院劉志紅院士研究團隊對572例腎活檢證實為特發性膜性腎病的患者進行了研究［15］，提示在診斷特發性膜性腎病方面腎小球內磷脂酶A2受體抗原較血清磷脂酶A2受體抗體更可靠。在判斷疾病活動性和腎功能水平方面可能血清磷脂酶A2受體抗體較腎小球內磷脂酶A2受體抗原更可靠。通過劉志紅院士帶領的團隊的研究顯示，聯合檢測血清磷脂酶A2受體抗體水平和檢測腎小球內磷脂酶A2受體抗原沉積可能為特發性膜性腎病患者的診斷、治療反應和疾病復發提供更多的實驗證據。

以上是有關膜性腎病危險因素和診斷生物學標志物的研究進展，但對其治療方面的研究在2016年進展不大。

2.3.2 IgA腎病IgA腎病是最常見的原發性腎小球腎炎，疾病進展具有高度的異質性。腎病學家一直在努力尋找預測IgA腎病預后的更好指標。IgA腎病患者的人群調查已經證實蛋白尿是IgA腎病進展的一項獨立預測因子。目前臨床上廣泛應用尿白蛋白/肌酐比值，尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄量這3項指標來評估蛋白尿。Clin J Am Soc Nephrol刊登了來自北京大學第一醫院腎內科張宏教授團隊開展的一項關于上述3個指標與IgA腎病的臨床和病理結果之間關系的研究［16］，發現尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄量3項指標具有高度的相關性，3項指標與已知的反映IgA腎病嚴重程度的指標(如腎小球濾過率、血壓和腎活檢參數)均顯示出良好的相關性。但是，僅僅只有尿白蛋白/肌酐比值顯示出與牛津分型中的節段性腎小球硬化黏附參數和彌漫性增生性病變具有正相關。在單變量生存分析中，尿白蛋白/肌酐比值仍然較尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄率具有更好的表現力。張宏教授團隊的研究提示我們腎臟病界的同仁，對IgA腎病患者需要關注尿白蛋白/肌酐比值、尿蛋白/肌酐比值和24小時尿蛋白排泄量這3項指標的變化。

IgA腎病的治療一直是腎臟病醫師關注的焦點，也是臨床研究的重點，越來越多的指南和共識不斷公布明確的預后標準并指導臨床治療。2016年日本腎臟病學會發布了最新版IgA腎病指南［17］。現就IgA腎病的治療建議摘要如下。①皮質類固醇的應用:為控制尿蛋白≥1 g/d、CKD 1～2期的IgAN患者腎功能不全的進展，推薦大劑量口服皮質類固醇治療(潑尼松龍0.8～1.0 mg/kg，為期2個月，隨后逐漸減量，維持6個月以上)或激素沖擊療法(甲潑尼龍1 g，為期3天，靜脈滴注或靜脈注射，隔月1次;聯合口服潑尼松0.5 mg/kg，隔天1次，為期6個月)。而對于尿蛋白0.5～1.0 g/d，CKD 1～2期的IgAN患者，使用皮質類固醇可降低蛋白尿水平，可作為選擇性治療方法。②RAS阻滯劑的應用:對于尿蛋白≥1 g/d、CKD 1～3b期的IgAN患者推薦使用RAS阻滯劑;對于尿蛋白0.5～1.0 g/d的IgAN患者，RAS阻滯劑可作為選擇性治療方法。③非皮質類固醇的應用指南:建議可將雙嘧達莫、鹽酸地拉齊普和魚油作為選擇性治療方法。

2.3.3 局灶節段硬化性腎小球癥(focal segmental sclerosing glomerular disease，FSGS)FSGS是導致成人終末期腎病的常見病因之一。為了研究IgM和C3在原發性FSGS患者腎小球內沉積的臨床特點和病理意義，北京大學第一醫院腎內科的趙明輝帶領團隊進行了一項大樣本的回顧性研究［18］，該研究回顧性地納入2004－2014年10年間在北京大學第一醫院腎內科經腎活檢證實的106例原發性FSGS患者進行研究(包括47例NOS型，38例頂端型，21例細胞型)。使用中國人群矯正的腎臟病的飲食調整(MDRD)公式計算估測的腎小球濾過率(eGFR)。治療方案均為糖皮質激素聯合免疫抑制劑(包括環磷酰胺、環孢素A和他克莫司)。將伴有IgM/C3沉積的患者和不伴有IgM/C3沉積患者的臨床特點和治療預后進行比較。研究發現僅僅在伴IgM沉積的患者中發現有C3和C1q沉積。伴IgM腎小球內沉積的患者更年輕，血清IgM水平更高，腎活檢時的腎小球濾過率水平也更高。伴C3沉積的患者中腎小球硬化性損害的比例顯著增高。雖然在長達58.9個月的中位隨訪時間里，兩組接受了差不多相似的免疫抑制治療，但是IgM伴隨C3雙沉積的患者難治性病例(對激素治療無反應或激素依賴)的比例高于IgM沉積或不伴IgM沉積的患者。多因素分析明確了IgM伴隨C3的雙沉積是難治性患者的一項獨立危險因素。總之，本研究的結果發現伴有IgM和C3雙沉積的原發性FSGS患者顯示出對治療的應答率不佳，并且腎臟結局較差，其具體的作用機制尚不明確，但該結果提示IgM和C3沉積可能通過激活補體參與了疾病的進展。

2.3.4 淀粉樣變該病是由于淀粉樣蛋白沉積在細胞外基質，造成沉積部位組織和器官損傷的一組疾病，可累及包括腎、心臟、肝、皮膚軟組織、外周神經、肺、腺體等多種器官及組織。在該病的流行病學方面，劉志紅院士的研究團隊發現系統性輕鏈(AL)型淀粉樣變性是臨床最常見的一種系統性淀粉樣變性，其占英國淀粉樣變性診斷患者的65%，而在中國這一比例則高達93%［19］。中國發病的男女比例高于西方國家(2∶1 vs 1.3∶1)。中國患者的水腫發生率與西方患者相比升高2倍，而腎臟受累的比例則更高。在治療方面，中國系統性淀粉樣變性協作組在借鑒了近年來國際指南的基礎上結合國內的臨床實踐在2016年公布了中國《系統性輕鏈型淀粉樣變性診斷和治療指南》［20］。該指南從疾病定義分類、診斷標準、鑒別診斷、疾病危險分層、預后判斷及治療等多個方面進行了系統的闡述。以硼替佐米為主的化療方案可作為新確診和復發患者的一線治療方案，其中以硼替佐米聯合地塞米松和環磷酰胺+硼替佐米+地塞米松是臨床最常用的兩種方案。以來那度胺為主的化療方案雖然對AL型淀粉樣變性有一定的療效，但毒性較明顯，主要的不良反應為血細胞減少、疲勞、抽搐和皮疹，治療過程中有86%的患者發生3級或以上的不良反應，因此推薦的起始劑量是15 mg/d。除了上述化療方案，自體外周血造血干細胞移植在AL型淀粉樣變性中也有著確切的療效。對于終末期腎病的患者，往往因為血壓低而不能耐受透析，此時可在透析前使用米多君改善癥狀。

2.3.5 常染色體顯性多囊腎(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)ADPKD是常見的遺傳性腎臟疾病，也是導致終末期腎臟病的主要病因之一，其占歐洲透析或腎移植患者總人數的10%。為更好的指導ADPKD的治療，歐洲腎臟協會－歐洲透析移植協會(ERA－EDTA)工作組發表了專家共識［21］。①診斷共識:建議按梅奧分期將ADPKD分為“典型”和“不典型”;根據腎臟總體積(按年齡和體質量調整)進一步將“典型”ADPKD分為5期(1A－1E)。②病情評估:當出現eGFR 1年內下降≥5 ml/(min·1.73 m2)，和(或)連續5年每年下降≥2.5 ml/(min·1.73 m2)，和(或)腎臟總體積每年增加＞5%是考慮病情快速進展。③用藥指征:對于年齡＜50歲的ADPKD患者伴CKD 1～3a期，出現或可能出現病情快速進展時推薦服用托伐普坦，而對于30～40歲患者伴CKD1期或2期時則不推薦服用托伐普坦;④用藥劑量:托伐普坦最初服用劑量建議為早晨45 mg，夜間15 mg;出現耐藥性后劑量可增加至60/ 30 mg和90/30 mg;當患者進展為終末期腎病是應停止服用托伐普坦。⑤藥物相關性腎損傷(DKI):DKI是導致腎臟疾病及加速腎功能進展的原因之一，因此，對DKI的早防、早診、早治對預防CKD具有的重要作用。對于藥物DKI相關的研究也逐漸增多。2016年關于質子泵抑制劑與CKD之間關系的研究引起了腎臟學界的關注。Lazarus等［22］為研究質子泵抑制劑的使用與CKD發生發展的關系，在中位隨訪時間超過13.9年的10 482人的社區群體中，發現長期使用基線水平量質子泵抑制劑的患者發生CKD或者進入終末期腎臟病的發生率顯著升高。同時Lazarus教授在Geisenger衛生系統又選取了248 751例患者進行了隊列研究，發現質子泵抑制劑的使用劑量與CKD的發生率存在相關性，且使用劑量越大，CKD的發生率越高。盡管上述研究為非隨機的研究，同時缺乏機制方面的研究，但不可否認的是質子泵抑制劑的使用確實與CKD的發生、發展存在相關性。

除了臨床研究，2016年日本公布了相應的臨床實踐指南［23］用以指導DKI的診治。指南中將DKI定義為由于給藥導致新出現的腎臟損傷或有惡化。DKI按發病機制可分為4類，即中毒性腎損傷(直接毒性);過敏(超敏反應和直接毒性)導致的急性間質性腎炎;間接毒性，如電解質異常和腎血流量減少;尿路梗阻。基于損傷部位可分類如下，即腎小球損傷;腎小管損傷;腎間質損傷;血管損傷。DKI的診斷標準包括以下兩點，即給藥后新出現的腎臟損傷，并且排除所有其他原因，停用藥物后腎臟損傷情況能得到改善或終止進展。治療上建議根據DKI的發病機制及時治療，治療基礎在于停用可疑藥物，如停藥后仍存在腎功能障礙，可考慮使用類固醇藥物。對于使用萬古霉素或環孢素的患者，指南建議常規進行藥物監測以降低腎損傷風險。

3 CKD相關并發癥

3.1 Roxadustat(FG－4592)是一種新型的口服缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑，可刺激紅細胞生成，調節鐵代謝，降低鐵調素。2016年有多個關于Roxadustat治療腎性貧血的研究結果證實了該治療的有效性。Provenzano等［24］的研究共納入145例血紅蛋白≤105 g/L的非透析CKD患者，隨機分成6組，每組約24人，每例患者的初始劑量和給藥頻率(2～3次/周)均不同，維持治療期間給予Roxadustat 1～3次/周。治療時間為16周或24周。治療期間禁止靜脈補鐵。主要終點是血紅蛋白相比基線增加≥10 g/L的患者比例以及第17周血紅蛋白≥110 g/L的患者比例。研究結果發現有92%的患者獲得血紅蛋白應答，血紅蛋白平均增加(18.3±0.9)g/L(P＜0.01)且受試者的鐵調素水平降低16.9%(P=0.004)。該研究認為非透析CKD貧血患者，服用不同的Roxadustat初始劑量均耐受性良好，血清鐵調素水平降低，糾正貧血。糾正貧血后，服用Roxadustat可維持血紅蛋白水平無需靜脈補鐵。Besarab等［25］對透析患者進行的研究也取得了類似的結果，該研究對60例透析患者進行為期12周的Roxadustat治療。經過12周的治療，有55例受試者的血紅蛋白水平較基線增加了(31±2)g/L。該研究認為透析患者應用Roxadustat治療腎性貧血有效且耐受性強，可下調鐵調素水平，且用藥不受鐵狀態及鐵劑給藥方式的影響。

除了上述新型的藥物，關于腎性貧血的鐵劑治療在2016年也出現了一些有爭議的研究。Shepshelovich等［26］對現有的研究文獻綜述，共納入24項臨床研究3 187例CKD患者，其中CKD3～5期患者2 369例，CKD5D期818例。主要終點事件為血紅蛋白升高＞10 g/L的患者百分比。該研究結果表明，接受靜脈補鐵的患者更易達到主要終點，即血紅蛋白升高＞10 g/L(CKD 3～5期，RR=1.61，95%CI= 1.39～1.87;CKD 5D期，RR=2.14，95%CI=1.68～2.72)。而安全性分析則顯示靜脈補鐵和口服補鐵的病死率以及不良反應發生率差異無統計學意義。該研究認為，對于CKD3～5期的非透析患者應該與透析患者一樣使用靜脈補充鐵劑。

3.2 高血壓高血壓是促進CKD進展的獨立危險因素，如何選擇合適的降壓藥物控制血壓平穩是臨床醫生始終關注的焦點。目前的臨床指南并不推薦血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)與血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類的藥物聯合應用，如何選擇RAS阻滯劑目前還沒有明確的定論，因此Xie等［27］對目前的研究文獻進行了薈萃分析。該研究納入了119個隨機對照試驗組(n=64 768)。研究發現，與安慰劑組相比，ACEI和ARB分別將腎衰竭的發生概率降低了39%(OR=0.61，95%CI=0.47～0.79)和30% (OR=0.70，95%CI=0.52～0.89)，與其他活性對照組相比，ACEI和ARB則分別將腎功能衰竭的發生概率降低了35%和25%。ACEI與活性對照組相比能顯著降低全因病死率(OR=0.72，95%CI=0.53～0.92)，而ARB則沒有類似的結果。除此之外，ACEI與ARB相比在減少腎衰竭發生率、心血管病死率及全因病死率方面具有高度的一致性。因此，該研究建議ACEI可以作為CKD患者的一線選擇。

4 腎臟替代治療

4.1 血鈉濃度血液透析患者在基線時的低鈉血癥與和較高的病死率之間存在一定的相關性，但血鈉濃度的變化是否與病死率相關目前還不明確。Rhee等［28］研究納入了2007年1月至2011年12月在同一透析中心透析的患者27 180例，分析患者基線及隨時間變化的透前血鈉水平同全因病死率的相關性，總共有7 562例死亡，透前血鈉濃度和病死率之間存在U型關聯，即透前血鈉水平＜138 mmol/L和＞144 mmol/L與更高的死亡風險相關。該研究表明在透析人群中，低鈉及高鈉均可導致短期風險，目前還需進一步研究導致病死率增加的機制以及透析液鈉濃度對病死率的影響。

4.2 低甲狀腺旁腺激素(PTH)隨著礦物質及CKD－骨代謝異常(MBD)的觀念深入人心，越來越多的腎內科醫生開始重視繼發性甲狀腺旁腺功能亢進的治療，但同時對血液透析患者低PTH狀態帶來的危害卻認識不足。Merle等［29］對低PTH狀態與透析患者病死率之間的關系進行了研究。該研究對1 983例透析患者進行為期24個月的跟蹤隨訪，根據基線和第12個月時的PTH狀態將患者分類，并對第12個月至第24個月的病死率進行分析。研究結果顯示血清PTH在第12個月時較基線值下降至低值的患者，其在第12個月至第24個月之間的心血管病死率顯著增加相關(OR=2.03，95%CI=1.22～3.36)。研究發現PTH下降的主要獨立因素是高濃度透析液鈣(1.75 mmol/L)，而與不含鈣磷結合劑的應用無關。在第12個月處于低PTH狀態的高心血管病死率風險亞組中，與心血管病死率相關的主要獨立因素是高濃度透析液鈣(OR=5.44，95%CI=2.52～11.75)。該研究認為，在血液透析治療1年后血清PTH降低至低值的患者具有短期心血管死亡的高風險，而高濃度的透析液鈣是PTH過度抑制的重要原因并與心血管病死率的增加相關。

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Major advances in kidney disease study of 2016

Xu Jinsheng，He Lei，Zhang Shenglei
Department of Nephrology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China Corresponding author:Xu Jinsheng，Email:xjs5766@126.com

Major aspects of kidney disease study in 2016 were reviewed，such as acute kidney injury，chronic kidney disease，and the complications related to chronic kidney disease.This paper summarized particularly the progress in the epidemiology，biomarkers and clinical treatment of acute kidney injury，the pathological classification，diagnosis and treatment of chronic kidney disease，and complications of the diseases.

nephrology;glomerulonephritis;cytokines

R692

A

1004－583X(2017)02－0113－08

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.004

2017－01－08編輯:武峪峰

徐金升，Email:xjs5766@126.com