小牛脾提取物聯合化療治療小細胞肺癌的臨床療效

蘭四友 張德芬 鄧述愷 王榮麗 楊小瓊

(瀘州醫學院附屬醫院呼吸內一科，四川 瀘州 646000)

小牛脾提取物聯合化療治療小細胞肺癌的臨床療效

蘭四友 張德芬1鄧述愷 王榮麗 楊小瓊

(瀘州醫學院附屬醫院呼吸內一科，四川 瀘州 646000)

目的 觀察小牛脾提取物注射液聯合奈達鉑和足葉乙甙化療治療小細胞肺癌(SCLC)的療效。方法 76例SCLC患者隨機分為治療組和對照組，每組38例，治療組給予小牛脾提取物注射液聯合奈達鉑和足葉乙甙治療，對照組給予奈達鉑和足葉乙甙治療，21 d為1個周期，每2個周期治療后進行治療情況全面評價，比較兩組的治療臨床療效、不良反應及臨床表現；觀察患者治療前后外周血的T細胞亞群、血清白細胞介素(IL)-2、轉化生長因子(TGF)-β1濃度。結果 治療組和對照組的客觀緩解率無明顯差異(P>0.05)；治療組的白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐發生率均顯著低于對照組(P<0.05)；治療組的CD4+、CD56+陽性細胞百分率和CD4/CD8比值同對照組比較有顯著升高(P<0.05)；治療組治療后血清IL-2濃度較治療前顯著升高(P<0.05)，血清TGF-β1濃度顯著降低(P<0.05)。結論 小牛脾提取物注射液聯合化療有良好客觀緩解率，改善患者的免疫功能，減輕化療的不良反應。

小牛脾提取物注射液；足葉乙甙；奈達鉑；小細胞肺癌

小細胞肺癌(SCLC)因生長速度快，細胞分化低，惡性程度高，容易出現血行轉移和淋巴結轉移〔1〕。目前化療方案是SCLC綜合治療的重要組成部分，奈達鉑聯合足葉乙甙化療治療SCLC已經取得了良好療效，但化療本身可造成骨髓抑制、肝腎功能損害、消化道反應，影響患者的體質和治療過程順利進行。目前有研究小牛脾提取物注射液可以增強機體免疫功能，減輕化療相關不良反應。故本文觀察小牛脾提取物注射液聯合奈達鉑和足葉乙甙化療對SCLC的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2013年4月我科76例SCLC初治的患者，納入條件：所有患者均經細胞學或組織學確診，無Ⅰ期病例，符合《原發性肺癌診斷標準》；均具有1個以上可供測量的病灶；所有患者KPS評分≥70分，患者預計生存期>3個月；血常規、心電圖、肝腎功能均正常；同時排除有未控制的中樞神經系統轉移灶者、嚴重精神病患者、哺乳期或妊娠期婦女；同時排除嚴重內科疾患、無其他惡性腫瘤病史、無其他藥物過敏史；患者簽署知情同意書。病例隨機入組：①治療組(小牛脾提取物注射液聯合化療組)38例，男28例，女10例；年齡33～72〔平均(48.5±5.5)〕歲。廣泛期21例，腦轉移4例，骨轉移7例，肝、肺轉移各5例；局限期17例，分期為Ⅱ～Ⅲ期。② 對照組(化療組)38例，男25例，女13例；年齡32～73〔平均(48.5±5.4)〕歲。廣泛期22例，腦轉移4例，骨轉移7例，肝轉移6例，肺內轉移5例；局限期16例，分期為Ⅱ～Ⅲ期。

1.2 方法 ①對照組方案：奈達鉑(江蘇先聲藥業有限公司生產，國藥準字H20030884)80～90 mg/m2，第1天，用500 ml生理鹽水稀釋，靜滴，滴注時間不應少于1 h，滴完后需繼續點滴輸液1 000 ml以上；足葉乙甙(江蘇恒瑞藥業股份有限公司生產，國藥準字H32025582)80～100 mg/m2，第1～3天，加入500 ml生理鹽水靜脈滴注1～2 h。②治療組方案：對照組方案加小牛脾提取物注射液(吉林敖東藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H22026121)，4 ml，肌注，1次/d。同時兩組化療前使用格拉司瓊等對癥治療。治療后每周復查血常規、尿常規。每2個周期治療后評價療效。21 d為1個周期，所有病例計劃6個周期治療，合并顱內、骨轉移的輔以轉移部位的局部治療。所有的病例隨訪時間為1年。③兩組患者化療前2 d及化療周期治療停止后14 d，取靜脈血查免疫功能、血清白細胞介素(IL)-2、轉化生長因子(TGF)-β1濃度。病人免疫功能采用美國Becton Dickson公司流式細胞儀檢測，Cell Quest軟件分析數據，記錄陽性細胞百分率，減去非特異對照值；血清IL-2、TGF-β1濃度采用ELISA法測定，試劑盒由北京中杉金橋生物技術有限公司生產，用美國BioTek公司生產ELx808吸收光酶標儀測定。

1.3 觀察指標 近期客觀療效評價按實體瘤療效評價標準(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。以CR+PR計算客觀緩解率(ORR)。毒副反應按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應表現及分度標準評價，分為0～Ⅳ度。觀察患者治療前后外周血的T細胞亞群、血清IL-2、TGF-β1濃度。

1.4 統計學方法 應用SPSS15.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1 近期療效 治療組38病例中共完成212個周期化療，平均化療周期數5.58個，CR 4例(10.5%)，PR 27例(71.1%)，ORR為81.6%。對照組38病例中共完成198個周期化療，平均化療周期數5.21個，CR 3例(7.9%)，PR 25例(65.0%)，ORR為73.7%，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 不良反應 治療組主要不良反應為骨髓抑制及脫發、消化道反應，治療組的白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐發生率分別低于對照組(P<0.05)，兩組貧血及脫發發生率較高，但差異無統計學意義，肝腎功能損害及腹瀉發生率較低，兩組患者無治療相關死亡，見表1。

2.3 治療前后細胞免疫功能變化 治療組CD4、CD56 陽性細胞百分率和CD4+/CD8+比值同對照組比較有明顯升高(P<0.05)，提示小牛脾提取物注射液可以提高患者的免疫功能。見表2。

表1 兩組患者不良反應比較(n,n=38)

表2 兩組治療前后細胞免疫功能的變化±s,n=38)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

2.4 治療前后血清IL-2、TGF-β1濃度變化 治療組血清IL-2濃度治療后較治療前顯著升高，并較對照組治療后有顯著升高(P<0.05)；治療組血清TGF-β1濃度治療后較治療前顯著降低，并較對照組治療后有顯著降低(P<0.05)；而對照組血清IL-2、TGF-β1濃度治療前后濃度無顯著差異(P>0.05)。見表3。

組別IL?2治療前治療后TGF?β1治療前治療后治療組124±15186±1211)2)346±52216±3511)2)對照組106±09132±142368±60302±412

3 討 論

奈達鉑是目前應用前景較好的肺癌化療藥物。奈達鉑與腫瘤細胞的DNA堿基結合，阻礙DNA復制，而發揮其抗腫瘤效應，并且奈達鉑與其他鉑類藥物無完全交叉耐藥性〔2，3〕。目前化療方案是NCLC綜合治療的重要組成部分，奈達鉑聯合足葉乙甙化療治療NCLC已經取得了良好療效〔4，5〕。但化療可引起一些不良反應：骨髓抑制、肝腎功損害、消化道反應，抑制免疫功能，并出現消瘦，納差，乏力，耐受能力降低。所以治療中不僅要注重于腫瘤緩解率，更應強調對患者的整體治療，提高患者的免疫力，改善患者生活質量，提高治療依從性，減輕化療藥物不良反，這是目前治療治療一個相當重要的問題。

小牛脾提取物注射液是從動物脾臟中提取的高活性低分子量多肽，可抑制腫瘤細胞糖元合成和分解過程，干擾腫瘤細胞能量代謝，是細胞周期停滯在G0/G1期，從而抑制腫瘤細胞增殖。既往的臨床研究發現小牛脾提取物注射液可作為生物調節劑增強臨床治療的療效，改善腫瘤患者生活質量和生存率〔6，7〕。

本研究提示奈達鉑和足葉乙甙聯合化療方案對NCLC治療臨床有效率在80%左右，可作為目前NCLC治療推薦方案；小牛脾提取物注射液可作為NCLC輔助治療，增強療效。

針對腫瘤的免疫治療，主要是提高或恢復機體免疫系統對腫瘤細胞的免疫應答，其中細胞免疫起重要作用。趙雷等〔8〕研究發現，在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的患者化療過程中，聯合使用小牛脾提取物注射液，可以增加患者T淋巴細胞和NK細胞數量，從而增強機體細胞免疫功能，起到抗腫瘤作用。有較多研究發現TGF-β1是腫瘤免疫逃逸的最主要調控者，一方面對機體的免疫系統產生多方面抑制，另一方面保護腫瘤細胞免被免疫細胞，而IL-2是機體免疫細胞產生的一類抗腫瘤、參與免疫調節的細胞因子〔9～11〕。本研究提示小牛脾提取物注射液可以提高患者的T淋巴細胞免疫功能，提高或恢復機體免疫應答，和化療聯合使用可以起協同作用，并和對照組治療后有顯著性差異，而對照組無顯著差異，提示小牛脾提取物注射液可能逆轉腫瘤免疫逃逸，清除腫瘤細胞，減少腫瘤負荷。王成等〔12，13〕研究發現，在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的患者化療過程中，聯合使用小牛脾提取物注射液的患者白細胞、血小板減少發生率較低。

1 曹子昂.2014第一版NCCN小細胞肺癌治療指南解讀〔J〕.中國醫學前沿雜志(電子版)，2013；12(5)：79-81.

2 管忠震，徐瑞華.奈達鉑臨床研究進展〔J〕.中國腫瘤臨床，2004；31(13)：774-9.

3 Oshita F，Sugiura M，Murakami S，etal.Phase Ⅱ study of nedaplatin and irinotecan in patients with extensive small-cell lung cancer〔J〕.Cancer Chemother Pharmacol，2013;71(2)：345-50.

4 柯 紅，聶成剛，王小松，等.奈達鉑順鉑聯合依托泊苷治療小細胞肺癌的臨床研究〔J〕.中國腫瘤臨床，2012；23(39)：1949-51.

5 黃毅超，劉云軍，何志江，等.奈達鉑聯合VP-16治療小細胞肺癌的療效觀察〔J〕.腫瘤藥學，2012；3(2)：213-5.

6 孫宇萍，王季穎，呂梅君，等.小牛脾提取物注射液聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效〔J〕.中國腫瘤臨床，2008；6(18)：442-5.

7 趙福友，王子安，鄭榮生，等.小牛脾提取物注射液聯合化療治療晚期胃癌的療效觀察〔J〕.蚌埠醫學院學報，2010；8(35)：779-81.

8 趙 雷，張吉鳳，張淑彥，等，斯普林對惡性腫瘤化療患者細胞免疫功能的影響〔J〕.腫瘤防治雜志，2004;8(11)：894-5.

9 Trapani JA.The dual adverse effects of TGF-beta secretion on tumor progression〔J〕.Cancer Cell，2005;8(5)：349-50.

10 Rosalia RA，Arenas-Ramirez N，Bouchaud G，etal.Use of enhanced interleukin-2 formulations for improved immunotherapy against cancer〔J〕.Curr Opin Chem Biol，2014;23(5)：39-46.

11 Liao W，Lin JX，Leonard WJ.Interleukin-2 at the crossroads of effector responses，tolerance and immunotherapy〔J〕.Immunity，2013;38(1)：13-25.

12 王 成，張彩霞，郝立群，等.斯普林治療腫瘤所致白細胞、血小板減少、癥狀改善的臨床觀察〔J〕.中國誤診醫學雜志，2006；18(6)：3508-9.

13 高德榮，溫珍平，王 磊，等.斯普林治療化療所致骨髓抑制和改善生活質量的效果〔J〕.現代腫瘤醫學，2007；15(2)：262-3.

〔2015-09-07修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

瀘州醫學院附屬醫院青年基金(2011-43)

蘭四友(1975-),男，碩士，副主任醫師，主要從事肺癌基礎和臨床研究。

R734.2;R730.53

A

1005-9202(2017)02-0401-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.063

1 瀘州醫學院附屬醫院急診科