前列地爾聯合生長抑素治療重癥急性胰腺炎的Meta分析
2017-02-10 08:09:09劉勝楠吳克儉
重慶醫學 2017年2期
陳 卓，劉勝楠，吳克儉△
(1.江蘇省徐州市第一人民醫院消化內科 221002；2.徐州醫科大學附屬醫院消化內科，江蘇徐州 221002)
前列地爾聯合生長抑素治療重癥急性胰腺炎的Meta分析
陳 卓1，劉勝楠2，吳克儉2△
(1.江蘇省徐州市第一人民醫院消化內科 221002；2.徐州醫科大學附屬醫院消化內科，江蘇徐州 221002)
目的 系統性評價前列地爾聯合生長抑素治療重癥急性胰腺炎的療效和安全性。方法 檢索PubMed、Cochrane library、Web of Science、萬方數據庫、中國知網數據庫、中國生物醫學數據庫，檢索時限均設定為各數據庫建庫至2015年11月，收集所有前列地爾聯合生長抑素治療重癥急性胰腺炎的隨機對照試驗，應用RevMan 5.3軟件對數據進行Meta分析。結果 納入11篇文獻，共927例患者。Meta分析結果顯示：與對照組相比，前列地爾聯合生長抑素治療組可以顯著提高總有效率[OR=5.45，95%CI(3.48，8.52)，P<0.01]，改善臨床癥狀緩解時間[均數差(MD)=-15.20，95%CI(-18.17，-12.23)，P<0.01]，血淀粉酶[MD=-26.59，95%CI(-29.85，-23.34)，P<0.01]，血C反應蛋白[MD=-23.95，95%CI(-27.68，-20.22)，P<0.01]，血白細胞介素-6[MD=-12.40，95%CI(-15.69，-9.11)，P<0.01]，組間比較差異均有統計學意義。此外,不良反應發生率較低。結論 在傳統治療基礎上加用前列地爾聯合生長抑素可以有效提高重癥急性胰腺炎的治療效果，且安全性高，值得臨床推廣。
前列地爾；生長抑素；C反應蛋白質；淀粉酶類；胰腺炎，急性壞死性；Meta分析
急性胰腺炎(AP)是一種因胰酶異常活化，并伴隨大量炎性介質釋放，從而導致胰腺及其周圍組織水腫、出血、壞死等炎性損傷的疾病[1]。作為其中一種臨床、病理分型的重癥急性胰腺炎(SAP)，因其起病急、進展快、病死率高等特點，是當前AP治療中的難點和重點。現有實驗和臨床資料均已表明，炎癥反應是SAP發病中出現多器官損害、衰竭，并發休克，甚至死亡的基礎[2]。因此，有效控制炎癥反應成為治療SAP中關鍵環節。前列地爾是一種屬于前列腺素(PGE1)類的生物活性物質，其通過血管擴張改善微循環，抑制血小板聚集，抑制中性粒細胞的趨化、黏附、聚集、活化及釋放顆粒酶等機制發揮抑制炎癥反應的作用[3]。目前，國內外已廣泛肯定了生長抑素在SAP治療中的重要作用，且已有在臨床中將前列地爾用于SAP治療，并取得良好效果的報道[4]，但尚缺乏循證方面的證據支持。鑒于此，本研究通過運用Meta分析方法，對收集、整理的現有前列地爾聯合生長抑素治療SAP的隨機對照試驗進行系統評價，以期為臨床工作提供客觀依據。
1 資料與方法
1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、萬方數據庫、中國知網數據庫、中國生物醫學數據庫。各數據庫檢索時限均為建庫至2015年11月。英文檢索詞為：alprostadil，prostaglandin E1，somatostatin，pancreatitis；中文檢索詞為：前列地爾、生長抑素、胰腺炎。檢索過程以自由詞聯合主題詞方式檢索，同時檢索所收集文獻的參考文獻，以避免存在有遺漏的研究。
1.2 納入和排除標準
1.2.1 納入標準 (1)研究對象：年齡大于或等于18歲，種族、性別不限，診斷為SAP的患者。診斷標準：中華醫學會消化病學分會于2003年制訂的《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》，國際胰腺病協會(IAP)于 2012年發布的《亞特蘭大分類標準(修訂版)》，2013年中華醫學會消化病學分會胰腺病學組制訂的《中國急性胰腺炎診治指南》；評分標準：Ranson評分和急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)；(2)研究類型：隨機對照試驗(RCT)，并且提供了詳細的病例入選及排除標準；(3)干預措施：治療組在常規治療(禁食、胃腸減壓、抑酸藥等)基礎上接受前列地爾聯合生長抑素治療，對照組采用包括生長抑素的常規治療；(4)結局指標：總有效率、臨床癥狀緩解時間、血淀粉酶結局、血C反應蛋白(CRP)結局、白細胞介素(IL)-6結局及不良反應事件。
1.2.2 排除標準 (1)非RCT研究；(2)數據不真實；(3)重復發表的文獻，未提供充分原始研究數據亦未能索取原始資料；(4)排除有多種并發癥的病例。
1.3 資料提取和文獻質量評價 由兩名評價員獨立完成對全部文獻的檢索，對研究文獻閱讀全文后，符合納入標準的進行數據提取，最后將所收集數據交叉核對，通過討論解決出現的分歧。閱讀全文后進行資料提取，提取的內容包括：第一作者、發表時間、研究的樣本量、干預措施、療程、臨床療效等結局指標。納入研究的質量評價采用Jadad量表的評分法，評價內容主要基于：隨機方法、分配隱藏、雙盲及隨訪管理。評價數值為1～5分，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。
1.4 統計學處理 采用 Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若P>0.10，I2<50%表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行統計分析；若P<0.10，50%
2 結 果
2.1 文獻檢索結果及質量評價 初步檢索共獲取37篇文獻，英文1篇，中文36篇，排除重復文獻15篇，剩22篇；經過閱讀文題、摘要和全文后，按照納入和排除標準，進一步篩選，最終納入符合標準的RCT研究11篇[5-15]，共927例患者，全部為中文文獻，研究地點均在中國。納入的11篇文獻，1篇未提及隨機方法，10篇提及采用隨機方法，其中2篇采用隨機數字表法；所有研究均未提及盲法，但所有研究都完成了隨訪管理，結果數據均完整。納入研究中試驗組與對照組所有的病例的基線特征均互相匹配，無明顯差異。納入文獻基本特征見表1。
2.2 Meta分析結果
2.2.1 總有效率 共納入10篇文獻[5-11，13-15]，各組試驗間無異質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間總有效率比較，差異有統計學意義[OR=5.45，95%CI(3.48，8.52)，P<0.01]，在傳統基礎治療上加用前列地爾聯合生長抑素的療效優于單純應用生長抑素的基礎治療，見圖1。
表1 納入文獻的基本特征
T組為治療組，C組為對照組；qd：1天1次；bid：1天2次。①：總有效率；②：臨床癥狀緩解時間；③：血淀粉酶；④：血CRP；⑤:血IL-6。
圖1 前列地爾聯合生長抑素治療重癥胰腺炎總有效率的Meta分析結果
2.2.2 臨床癥狀緩解時間 共納入6篇文獻[5，7-11]，各組試驗間無異質性(P=0.13，I2=41%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間臨床癥狀緩解時間比較，差異有統計學意義[MD=-15.20，95%CI(-18.17，-12.23)，P<0.01]，接受傳統基礎治療上加用前列地爾聯合生長抑素的患者的臨床癥狀緩解時間，短于單純應用生長抑素的基礎治療的患者。
2.2.3 血淀粉酶結局 共納入5篇文獻[5，7，9，12，14]，各組試驗間無異質性(P=0.43，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間血淀粉酶結局比較，差異有統計學意義[MD=-26.59，95%CI(-29.85，-23.34)，P<0.01]，在傳統基礎治療上加用前列地爾聯合生長抑素的血淀粉酶結局，明顯低于單純應用生長抑素的基礎治療的血淀粉酶結局。
2.2.4 血CRP結局 共納入3篇文獻[7，12，14]，各組試驗間無異質性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間血CRP結局比較，差異有統計學意義[MD=-23.95，95%CI(-27.68，-20.22)，P<0.01]，在傳統基礎治療上加用前列地爾聯合生長抑素的血CRP結局，明顯低于單純應用生長抑素的基礎治療的血CRP結局。
2.2.5 血IL-6結局 共納入4篇文獻[6，12-13，15]，各組試驗間無異質性(P=0.14，I2=45%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間血IL-6結局比較，差異有統計學意義[MD=-12.40，95%CI(-15.69，-9.11)，P<0.01]，在傳統基礎治療上加用前列地爾聯合生長抑素的血IL-6結局，明顯低于單純應用生長抑素的基礎治療的血IL-6結局。
2.2.6 不良反應 陳文炯等[5]報道11例不良反應事件，主要表現為患者出現面色潮紅、發熱、惡心、食欲減退等，兩組比較不良反應發生率，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間均未出現嚴重不良反應，短暫休息或停藥后恢復。姜明花等[9]報道研究中所有病例均未出現明顯不良反應。其余9篇文獻未提及不良反應。
3 討 論
有數據顯示，SAP約占到AP發病的20%左右[16]。盡管普遍的治療標準中均包括了腸道休息，控制疼痛，糾正異常的電解質和抑制胰酶的分泌及其功能，以及針對SAP患者的早期腸內營養和保持足夠的器官灌注，但不幸的是，SAP的病死率仍高達30%[17]。傳統單純以胰酶抑制劑為中心的治療方案，使得臨床工作者在面對這種結局中，顯得束手無策。因此，立足前人基礎，探討一種有效治療SAP的臨床用藥顯得頗為重要。
近來，越來越多的證據支持炎癥因子理論成為胰腺炎發病的另一關鍵機制[18]。事實上，有實驗證實，缺乏激活型胰蛋白酶的遺傳大鼠模型仍能誘導出AP[19]。這種機制認為，早期因不同原因的誘導，從胰腺細胞中釋放出白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)等炎癥因子，胰酶釋放及其激活正是這些炎癥因子介導的廣泛的系統性反應之一。此外，這些炎癥因子不僅可以介導循環中炎癥細胞的募集和激活，還可以通過激活血管內皮細胞、毛細血管通透性增加等機制，誘導炎癥細胞遷移至整個機體，最后發生全身炎癥反應綜合征(SIRS)[20]。眾所周知，以發生SIRS為特點，有并發急性呼吸窘迫綜合征、腎衰竭等可能，是SAP死亡病例的基本病因。因此，有效抑制炎癥進展，成為SAP治療的關鍵。
IL-6、TNF-ɑ、CRP等炎癥因子，通過損傷內皮細胞，引發血小板聚集和黏附，以及釋放自由基等機制，可以觸發“瀑布樣”炎癥級聯反應，造成微循環障礙[21]。因此，以炎癥反應為主要特征的SAP，可有效將CRP等指標作為病情危重和預后評估的重要標準[22]。前列地爾具有改善微循環，干擾炎癥細胞聚集和遷移，保護血管內皮細胞等作用，在AP的臨床治療中效果肯定。此外，有研究報道前列地爾還可間接抑制胰液分泌，阻斷胰腺炎癥發展的病理生理進程[23]。
本次Meta分析，經過嚴格的納入和排除標準，共納入11篇前列地爾聯合生長抑素治療SAP的文獻。結果顯示，前列地爾聯合生長抑素可以有效治療SAP，縮短臨床癥狀緩解時間，并且顯著降低血清IL-6、CRP等指標。在不良反應評價中，雖有報道的文獻較少，但均未提及有嚴重不良反應。所有研究均為隨機對照試驗，內容完整并且數據清楚，但因一些研究未明確說明盲法過程，研究地點均在中國，缺乏遠期結局指標，因此可能存在一定的風險偏倚。
總之，在前列地爾聯合生長抑素治療SAP中，炎癥得到有效控制，并且較單純應用生長抑素的常規治療表現出明顯的優勢。但是在今后的研究中，尚需更多的高質量的，關注病死率等遠期結局指標的RCT為上述結論提供更新的證據。
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Alprostadil combined with somatostatin in treating severe acute pancreatitis：a meta-analysis
ChenZhuo1，LiuShengnan2，WuKejian2△
(1.DepartmentofGastroenterology,AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalUniversity,Xuzhou，Jiangsu221002,China;2.DepartmentofGastroenterology,XuzhouMunicipalFirstPeople′sHospital,Xuzhou,Jiangsu221002,China)
Objective To systematically estimate the efficacy and safety of alprostadil combined with somatostatin in the treatment of severe acute pancreatitis. Methods The database of PubMed,Cochrane library,Web of Science,Wanfang,CBM and CNKI were searched to collect all the random controlled trials(RCT) on alprostadil combined with somatostatin in the treatment of severe acute pancreatitis,the retrieval time was from each database establishment to December 2015,and Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.Results A total of 11 articles involving 927 patients were included. The meta- analysis results showed: compared with the control group,alprostadil combined with somatostatin could significantly improve the total effective rate[OR=5.45，95%CI(3.48，8.52)，P<0.01],shortened the relief time of clinical symptoms[MD=-15.20，95%CI(-18.17，-12.23)，P<0.01],promoted serum amylase recovery[MD=-26.59，95%CI(-29.85，-23.34)，P<0.01],promoted CRP recovery [MD=-23.95，95%CI(-27.68，-20.22)，P<0.01],promoted IL-6 recovery[MD=-12.40，95%CI(-15.69，-9.11)，P<0.01],the difference between the two groups was statistically significant. Additionally,the adverse reactions incidence was low.Conclusion Alprostadil combined with somatostatin could promote the therapeutic efficacy and safety in the patients with severe acute pancreatitis,which is worthy of clinical promotion.
alprostadil;somatostatin;C-reactive protein；amylases；pancreatitis,acute necrotizing;meta analysis
陳卓(1989-)，住院醫師，碩士，主要從事消化系病基礎與臨床方面研究。△
2016年度重慶市出版專項資金資助項目
?證醫學·
10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.020
R576
A
1671-8348(2017)02-0211-04
2016-07-28
2016-10-12)
