Dulaglutide治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

余 彬，馮碧敏，易凡琪，鐘小燕，黃厚強，黃毅嵐△

(1.西南醫科大學藥學院，四川瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院藥劑科，四川瀘州 646000；3.西南醫科大學護理學院，四川瀘州 646000)

Dulaglutide治療2型糖尿病有效性和安全性的Meta分析

余 彬1，馮碧敏2，易凡琪1，鐘小燕2，黃厚強3，黃毅嵐2△

(1.西南醫科大學藥學院，四川瀘州 646000；2.西南醫科大學附屬醫院藥劑科，四川瀘州 646000；3.西南醫科大學護理學院，四川瀘州 646000)

目的 評價Dulaglutide治療2型糖尿病的有效性和安全性。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、Medline、Embase、知網、萬方、維普等數據庫，按Cochrane系統評價的方法評價納入研究的質量，并使用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果 共納入10項研究，6 699例患者。Meta分析結果顯示，Dulaglutide在降低糖化血紅蛋白(HbA1c)[陽性對照組：均數差(MD)=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01]、空腹血糖(FPG)[陽性對照組：MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01]、體質量方面[陽性對照組：MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；安慰劑：MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002]優于陽性對照組或安慰劑。安全性方面，Dulaglutide與陽性對照組及安慰劑相比，低血糖發生風險和總不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。結論Dulaglutide治療2型糖尿病安全有效。

糖尿病，2型；Dulaglutide；Meta分析

近年來，在2型糖尿病(T2DM)的治療方面，越來越多的學者從研究傳統的降糖藥物轉移到了以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為代表的胃腸激素多肽樣藥物。GLP-1是由L細胞產生的腸促胰島素，L細胞分布于人體內的末段空腸、回腸、結腸，能根據體內血糖的高低，按需促進胰島素分泌或抑制胰高血糖素產生，并可通過抑制胃排空和增加飽腹感來抑制食欲和減少食物的攝入，以及可能增加β細胞新生和抑制β細胞凋亡等。因此GLP-1及其類似藥物的臨床應用，使得T2DM的治療獲得突破性進展。目前，已被美國FDA批準的GLP-1受體激動劑有5個，其中Dulaglutide于2014年9月18日被批準，推薦用量為每周1次，每次0.75 mg或1.50 mg[1]。本研究擬采用系統評價的方法對國內外使用Dulaglutide治療T2DM的隨機對照試驗(RCT)進行分析，以期為其治療T2DM提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計 Dulaglutide治療T2DM的所有RCT，不受發表年限、發表語言限制。

1.1.2 納入對象 按美國糖尿病協會(ADA)或WHO診斷標準，確診為T2DM患者，且不受性別、病程及種族限制，并排除心、肝、腎功能異常，妊娠和哺乳期患者。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、體質量、低血糖；次要結局指標：其他不良反應。

1.1.5 排除標準 排除綜述、藥代藥動學試驗、健康受試者試驗、交叉試驗研究和重復發表文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、Medline、Embase、知網、萬方、維普等數據庫，手工檢索ADA會議文獻、納入文獻的參考文獻，同時檢索Clinicaltrials、谷歌等網站，檢索時間截止為2015年12月1日。檢索詞：Dulaglutide，LY2189265，Trulicity，T2DM，type 2 diabetes，random control trial，random；中文檢索詞包括度拉魯肽、度拉糖肽、2型糖尿病、隨機對照試驗、隨機試驗。

1.3 數據提取 由2名研究人員獨立對納入文獻進行數據提取，提取數據包括第一作者及發表年限、HbA1c基線、體質量基線水平、背景治療、年齡、治療周期及結局指標。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估標準對納入文獻進行方法學質量評價，并結合Jadad量表對文獻質量進行評分。包括：(1)隨機方法是否正確；(1)是否進行分配隱藏；(2)是否采用盲法；(3)是否報告失訪和退出例數；(4)是否存在選擇性報道；(5)是否對有效性指標進行意向性分析(ITT)。其中隨機、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分；未進行描述者為0分，若總分在4分以下提示該文獻質量較低。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件對數據進行Meta分析。采用χ2檢驗對納入的研究進行同質性檢驗，若P<0.1，I2>50%，認為各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型分析；反之采用固定效應模型。對連續性變量采用均數差(MD)為效應量，分類變量采用相對危險度(RR)為效應量，區間估計采用95%CI，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 最初檢索得到92篇相關文獻，通過閱讀題目、摘要及全文后,最后納入10篇文獻，共計6 699例T2DM患者。納入文獻的篩選流程見圖1，納入研究特征見表1。

圖1 納入文獻的篩選流程

文獻干預措施研究例數(n)年齡(x±s,歲)HbA1c基線水平(x±s,%)FPG基線水平(x±s,mmol/L)體質量基線水平(x±s,kg)BMI基線水平(x±s,kg/m2)背景治療療程(周)Nauck2014[2]DULA1.5mgq.w.d30154.0±10.08.1±1.19.8±3.387.0±17.031.0±5.0飲食鍛煉、二甲雙胍等26DULA0.75mgq.w.d29754.0±10.08.2±1.19.7±3.086.0±18.031.0±4.0SITAqd31154.0±10.08.1±1.19.6±2.886.0±17.031.0±4.0PBO17655.0±9.08.1±1.19.9±3.287.0±17.031.0±4.0Umpierrez2014[3]DULA1.5mgq.w.d26956.0±10.07.6±0.99.1±2.892.7±18.834.0±6.0飲食鍛煉26DULA0.75mgq.w.d27056.0±11.07.6±0.98.9±2.691.8±18.733.0±6.0METqd26855.0±10.07.6±0.88.9±2.492.4±19.233.0±5.0Grunberger2012[4]DULA1.5mgq.w.d2957.9±7.97.3±0.4-85.5±18.631.0±4.3二甲雙胍或其他降糖藥12PBO3255.0±9.37.4±0.6-90.9±18.932.1±5.2Dungan2014[5]DULA1.5mgq.w.d29956.5±9.38.1±0.89.3±2.293.8±18.233.5±5.1二甲雙胍26LIRAqd30056.8±9.98.1±0.89.2±2.394.4±19.033.6±5.2Weinstock2015[6]DULA1.5mgq.w.d30454.0±10.08.1±1.1-87.0±17.031.0±5.0二甲雙胍104DULA0.75mgq.w.d30254.0±10.08.2±1.1-86.0±18.031.0±4.0SITAqd31554.0±10.08.1±1.1-86.0±17.031.0±4.0Wysham2014[7]DULA1.5mgq.w.d27956.0±10.08.1±1.39.0±3.196.0±20.033.0±5.0二甲雙胍、吡格列酮26DULA0.75mgq.w.d28059.0±9.08.1±1.28.3±2.896.0±21.033.0±6.0EXENbid27655.0±10.08.1±1.39.1±3.097.0±19.033.6±5.4PBO14155.0±10.08.1±1.39.2±3.094.0±19.033.0±6.0Terauchi2014[8]DULA0.75mgq.w.d3552.2±7.88.0±0.68.7±1.475.8±10.827.1±3.7飲食鍛煉、二甲雙胍12PBO3751.7±9.78.0±0.68.9±1.876.4±15.927.4±4.5Giorgino2015[9]DULA1.5mgq.w.d27356.2±9.88.2±1.09.2±2.785.1±17.931.2±5.2二甲雙胍、格列美脲78DULA0.75mgq.w.d27256.6±9.38.1±1.09.0±2.786.2±18.231.5±5.4INGLqd26257.2±9.48.1±1.09.1±2.787.7±20.032.0±5.8Blonde2015[10]DULA1.5mgq.w.d29558.9±9.68.5±1.1-91.0±18.232.0±5.1賴脯人胰島素52DULA0.75mgq.w.d29359.3±9.08.4±1.0-91.2±18.033.1±5.1INGLqd29659.9±9.18.5±1.0-90.8±18.932.4±5.3Miyagawa2015[11]DULA0.75mgq.w.d28057.2±9.68.1±0.89.4±1.971.3±12.525.6±3.6黃酰脲類或二甲雙胍類26LIRAqd13757.9±10.48.0±0.99.0±1.970.2±12.525.5±3.5PBO7057.7±8.38.2±0.89.6±2.269.3±11.625.2±3.2

-：無數據；SITA:西格列汀；LIRA:利拉魯肽；MET:二甲雙胍；EXEN:艾塞那肽；DULA:Dulaglutide；INGL:甘精胰島素；PBO:安慰劑；q.w.d:1周1次；qd:1天1次；bid:1天2次；飲食鍛煉：患者保持良好的飲食習慣和必要的體育鍛煉。

2.2.1 地區分布 1990-1999年清城區瘧疾暴發疫情病例在每個鄉鎮均有分布，但主要分布在龍塘、源潭等2個流動人口比較密集的鄉鎮，占總病例數的83.27%（1 881/2 259），其中1994年有3例外地輸入惡性瘧病例，其他均為本地感染病例；2006年以后共報告了14例病例，除2007年1例本地病例其他13例均為輸入性病例，全區除石角鎮無病例輸入外，其他各鎮（街）均有，其中最多是龍塘鎮4例，病例來源（感染地）主要來自非洲的剛果、莫桑比克、肯尼亞、喀麥隆、馬達加斯加、安哥拉和贊比亞等國家。

2.2 納入研究的質量評價 納入10篇文獻[2-11]中，Jadad量表評分為7分的有3篇[3,6,11]，5分的有7篇[2,4-5,7-10]，納入的文獻總體研究質量較高，見表2。

表2 納入研究的質量評價表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c 與陽性對照組及安慰劑比較，Dulaglutide均可顯著降低HbA1c[陽性對照組：MD=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01]，見圖2、3。

2.3.2 體質量 與陽性對照組及安慰劑比較，Dulaglutide均可明顯降低體質量[陽性對照組：MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；安慰劑：MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002]。

2.3.3 FPG 與陽性對照組及安慰劑比較，Dulaglutide均可顯著降低FPG[陽性對照組：MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；安慰劑：MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01]。

2.3.4 低血糖事件 10個研究[2-11]均報道了Dulaglutide治療過程中低血糖事件的發生率，Meta分析結果顯示，Dulaglutide與陽性對照組及安慰劑比較，低血糖風險均差異無統計學意義[陽性對照組：RR=1.22，95%CI(1.00,1.48),P=0.05；安慰劑：RR=2.43，95%CI(0.80,7.38),P=0.12]。

2.3.5 其他不良反應 納入的10個研究[2-11]均報道了治療過程中不良反應的發生情況。Dulaglutide組分別與陽性對照組及安慰劑相比，總的不良反應發生率、泌尿系統感染、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等)、神經系統疾病(頭昏、頭痛等)、心血管疾病(心絞痛、冠心病等)的發生率均差異無統計學意義(P<0.05)。Meta分析結果見表3。

圖2 Dulaglutide與陽性對照組比較對HbA1c影響的Meta分析

結局指標干預措施Dalaglutide0.75mg患者數量(n)RR(95%CI)PI2Dalaglutide1.5mg患者數量(n)RR(95%CI)PI2不良反應事件發生率Dulaglutidevs.安慰劑390.75(0.48,1.19)0.220500.95(0.62,1.47)0.8349Dulaglutidevs.陽性對照組1640.85(0.70,1.04)0.1101630.85(0.70,1.04)0.1244尿路感染Dulaglutidevs.安慰劑241.03(0.53,1.99)0.930220.93(0.47,1.82)0.830

續表3 其他不良反應事件Meta分析結果

圖3 Dulaglutide與安慰劑比較對HbA1c影響的Meta分析

3 討 論

2015年世界糖尿病大會上最新發布的第7版糖尿病概覽中表明，世界范圍內共有4.15億成年人患有糖尿病，而我國糖尿病患者人數已超過印度，達1.14 億，成為糖尿病第一大國，其中T2DM占了絕大多數。肥胖是T2DM的重要誘因之一，可引起胰島素抵抗和心腦血管疾病，美國糖尿病學會(ADA)2016指南推薦超質量/肥胖的T2DM患者應用藥物治療時，應盡可能選擇有助減質量或對體質量無影響的藥物[12]。DPP-4抑制劑對體質量中性，胰島素促泌劑、噻唑烷二酮和胰島素則可能導致體質量增加；二甲雙胍、ɑ糖苷酶抑制劑、鈉葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑有助于減重。Dulaglutide 是GLP-1類似物，它延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量。本研究系統評價結果顯示Dulaglutide不僅可降糖，還對T2DM患者體質量有減輕作用，Dulaglutide對于超質量/肥胖的T2DM無疑是一個新的選擇。

在安全性方面，Dulaglutide組在治療過程中發生的不良反應均輕微可耐受。由于Dulaglutid葡萄糖濃度依賴性降低血糖，故其低血糖發生風險低，本研究系統評價結果顯示Dulaglutid組與陽性藥物及安慰劑相比低血糖風險相似。

2015美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究學會(ADA/EASD)推薦降糖藥物的選擇需個體化，要綜合考慮藥物的療效、不良反應、藥物相互作用、價格以及患者的依從性。T2DM患者需要長期、規律用藥，Dulaglutide 1周1次皮下注射，可提高患者的依從性。

本系統評價共納入10篇文獻，9篇文獻[2-7，9-11]的隨機序列產生清楚，7篇文獻[3,5-7,9-11]分配隱藏產生清楚；6篇文獻[2-4,6,8，11]為雙盲；所有研究均對數據或缺失原因進行了描述。Jadad得分為5分以上，文獻總體質量較高。

綜上所述，相較傳統降糖藥物，Dulaglutide讓更多患者在血糖達標的同時避免低血糖的發生以及體質量的增加。但本研究中仍存在納入文獻較少的問題，需開展更多高質量研究后進一步進行論證比較Dulaglutide與其他降血糖藥比較的有效性和安全性。

[1]李迪.世界新型糖尿病治療藥物開發應用最新進展[J].黑龍江醫藥,2015,28(3):529-532.

[2]Nauck M,Weinstock RS,Umpierrez GE,et al.Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial(AWARD-5)[J].Diabetes Care,2014,37(8):2149-2158.

[3]Umpierrez G,Povedano ST,Manghi FP,et al.Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versusmetformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3)[J].Diabetes Care,2014,37(8):2168-2176.

[4]Grunberger G,Chang A,Soria GG,et al.Research:treatment monotherapy with the once-weekly glp-1 analogue dulaglutide for 12 weeks in patients with type 2 diabetes:dose-dependent effects on glycaemic control in a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Diab Med,2012,29(10):1260-1267.

[5]DunganKM,PovedanoST,ForstT,etal.

Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6):a randomised,open-label,phase 3,non-inferiority trial[J].Lancet,2014,384(9951):1349-1357.

[6]Weinstock RS,Gueric B,Umpierrez G,et al.Safety and efficacy of once-weekly dulaglutide versus sitagliptin after 2 years in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-5):a randomized,phase Ⅲ study[J].Diabetes Obes Metab,2015,10(1111):1-10.

[7]Wysham C,Blevins T,Arakaki R,et al.Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1)[J].Diabetes Care,2014,37(8):2159-2167.

[8]Terauchi Y,Satoi Y,Takeuchi M,et al.Monotherapy with the once weekly GLP-1 receptor agonist dulaglutide for 12 weeks in Japanese patients with type 2 diabetes:dose-dependent effects on glycaemic control in a randomised,double-blind,placebo-controlled study[J].Endocr J,2014,61(10),949-959.

[9]Giorgino F,Benroubi M,Sun JH,et al.Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2)[J].Diabetes Care,2015,38(12):2241-2249.

[10]Bloned L,Jendle J,Gross J,et al.Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine,both in combination with prandial insulin lispro,in patients with type 2 diabetes (AWARD-4):a randomised,open-label,phase 3,non-inferiority study[J].Lancet,2015,385(9982):2057-2066.

[11]Miyagawa J,Odawara M,Takamura T,et al.Once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide is non-inferior to once-daily liraglutide and superior to placebo in Japanese patients with type 2 diabetes:a 26-week randomized phase Ⅲ study[J].Diabetes Obes Metab,2015,17(10):974-983.

[12]American Diabetes Association.Obesity management for the treatment of type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2016,39 Suppl 1:S47-51.

Effects and safety of dulaglutide for treatment type 2 diabetes mellitus:a meta analysis

YuBin1,FengBimin2,YiFanqi1,ZhongXiaoyan2,HuangHouqiang3,HuangYilan2△

(1.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofPharmacy,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;3.SchoolofNursing,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Objective To evaluate the effect and safety of dulaglutide for the treatment type 2 diabetes mellitus (T2DM).Methods The databases of Cochrane,Pubmed,OVID,Medline,Embase,CNKI,Wanfang and VIP were searched to collect the literature on randomized controlled trials (RCTs) of Dulaglutide in treating T2DM.The reviewer assessed the quality of the literature according to the Cochrane Handbook,and conducted meta analysis with RevMan 5.2 software.Results Ten RCTs involving 6 699 patients were included.The meta analysis results showed that dulaglutide significantly reduced HbA1c[positive control group:MD=-0.32，95%CI(-0.42,-0.22)，P<0.01；placebo:MD=-1.07，95%CI(-1.16,-0.99),P<0.01],FPG[positive control group:MD=-0.60，95%CI(-0.84,-0.36)，P<0.01；placebo:MD=-1.86，95%CI(-1.88,-1.84),P<0.01] and body weight[positive control group:MD=-0.95，95%CI(-1.69,-0.21)，P=0.010；placebo:MD=-1.31，95%CI(-2.13,-0.49),P=0.002].In the aspect of safety,the risk of hypoglycaemia and the incidence of total adverse reactions in the dulaglutide group was similar to the placebo group and positive control group(P>0.05).Conclusion Dulaglutide is safe and effective for treaing T2DM.

diabetes,type 2;Dulaglutide；meta analysis

余彬(1989-)，在讀碩士,主要從事臨床藥學方面研究。△

E-mail:75332015@163.com。

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

?證醫學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.019

R

A

1671-8348(2017)02-0207-04

2016-07-30

2016-11-04)