瑞舒伐他汀預處理對STEMI患者PPCI后心肌再灌注及迷走神經功能的作用*

盧 青，丁世芳，陳志楠，蔣桔泉，龔志剛，李志剛，付文波

(廣州軍區武漢總醫院心血管內科，武漢 430070)

瑞舒伐他汀預處理對STEMI患者PPCI后心肌再灌注及迷走神經功能的作用*

盧 青，丁世芳△，陳志楠，蔣桔泉，龔志剛，李志剛，付文波

(廣州軍區武漢總醫院心血管內科，武漢 430070)

目的 探討術前瑞舒伐他汀不同預處理對長期服用他汀藥物的急性ST段型抬高心肌梗死(STEMI)直接直接經皮冠狀動脈介入治療(PPCI)患者心肌再灌注及迷走神經功能的影響。方法 按是否起病前服用他汀類藥物超過3個月，將170例首次STEMI患者分為長期他汀干預組、大劑量組和常規劑量組。術前、術后分別檢測肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白T(TnT)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)及血脂水平；評價心肌再灌注情況；術后7、40d檢測心率減速力(DC)、化學反射敏感性(ChRS)；術后40d內觀察主要心血管不良事件及藥物不良反應的發生。結果 術后TIMITMPG3級，RA(室速、竇緩、房室傳導阻滯)發生，心電圖抬高ST回落率術后及再灌注心律失常方面，長期他汀干預組與大劑量組均明顯優于常規劑量組(P<0．05)；術后7、40d時，兩組DC值、低風險值比例和ChRS值均較常規劑量組明顯升高(P<0．05)，高風險值比例均較常規劑量組明顯降低(P<0．05)。在再發心絞痛、心力衰竭、嚴重室性心律失常(多形性室性早搏、非持續性室性心動過速)、心臟彩超左室射血分數指標方面，兩組均優于常規劑量組(P<0．05)。結論 長期服用他汀藥物病史患者術前瑞舒伐他汀10mg預處理，即可進一步提高STEMI患者PPCI后心肌再灌注水平，增加迷走神經活性，改善近期預后。

心肌梗死；心肌再灌注；血管成形術,經腔,經皮冠狀動脈；他??；急性ST段抬高型心肌梗死；迷走神經

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)是臨床上常見的心血管急癥，直接經皮冠狀動脈(簡稱冠脈)介入治療(primary percutaneous coronary intervention,PPCI)是目前治療STEMI最佳的方法，可以盡早、充分、持久地開通梗死相關動脈，恢復前向灌注，縮小梗死面積。但是隨著冠脈血管的開通，缺血再灌注損傷(ischemic reperfusion injury，IRI)會導致心肌組織再灌注不完全(慢血流)，甚至無再灌注(無復流)，惡化心功能及預后[1]。急性心肌梗死后迷走神經活性降低，交感神經重構，參與了心功能惡化、致命性室性心律失常、心臟性死亡和猝死的發生。心率減速力(deceleration capacity of rate，DC)和化學反射敏感性(chemoreflex sensitivity，ChRS)是定量評價迷走神經張力的無創心電指標，DC和ChRS降低對急性心?；颊咝脑葱遭?SCD)具有一定的預測價值[2-3]。STEMI患者PPCI前即開始他汀強化治療，如阿托伐他汀80 mg(1次/天)和瑞舒伐他汀鈣20 mg(1次/天)等， 可以防治PPCI術中心肌IRI，改善STEMI患者的預后，降低近、遠期心血管事件[4-5]。

目前，對于已長期服用他汀藥物STEMI患者PPCI術前使用常規劑量瑞舒伐他汀能否更多獲益，國內外未見相關研究報道。本研究根據STEMI患者既往服用他汀藥物病史，在PPCI前即刻，分別給予不同劑量瑞舒伐他汀(10、20 mg)，旨在探討根據起病前他汀藥物干預病史，給予不同的瑞舒伐他汀預處理對STEMI患者PPCI后心肌再灌注水平及迷走神經功能的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2015年9月本院冠心病重癥監護病房收治的成功完成直接PPCI術的STEMI患者170例，其中男109例，女61例；年齡38～82歲，平均(65.6±5.8)歲?；颊呔?010年中華醫學會心血管病學分會制訂的《STEMI診斷和治療指南》中的STEMI診斷標準：胸痛大于30 min，含服硝酸甘油無明顯緩解；心電圖2個或2個以上相鄰連續導聯ST段抬高(胸前導聯大于2 mm，肢體導聯大于或等于1 mm)或新發的左束支傳導阻滯；血清酶學的動態演變，血清心肌壞死標志物升高至少2倍以上。以上3項中具備2項即可診斷。排除標準：心肌炎、心肌病、自身免疫性疾病、凝血功能異常、血液疾病、急性感染、惡性腫瘤、肝腎功能異常，以及對瑞舒伐他汀過敏。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 按起病前是否服用他汀類藥物病史超過3個月，將170例首次STEMI患者分為長期服用他汀超過3個月患者(長期他汀干預組45例)及未服用他汀患者(起病前未曾服用過或服用時間在3個月內者)。未服用他汀患者又分為大劑量組64例和常規劑量組61例。長期他汀干預組服用他汀藥物情況為：阿托伐他汀(17例，37.8%)、瑞舒伐他汀鈣(12例，26.7%)、辛伐他汀(9例，20.0%)、普伐他汀(5例，11.1%)、氟伐他汀(3例，6.7%)。大劑量組給藥方法：PPCI術前30 min給予口服瑞舒伐他汀20 mg，術后繼續口服瑞舒伐他汀20 mg，每晚1次，2周后減量為10 mg，每晚1次，至PPCI術后40 d；常規劑量組及長期他汀預處理組給藥方法：PPCI于術前30 min給予口服瑞舒伐他汀10 mg，術后繼續口服瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，連續40 d。所有受試者PPCI術前均給予口服阿司匹林300 mg+替格瑞諾 180 mg，術后給予阿司匹林100 mg/d 長期口服+替格瑞諾 90 mg/d 至少12個月。

1.2.2 生化指標檢測 于PPCI術前及術后24 h、7 d，用免疫熒光法檢測肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)，用化學發光法檢測肌鈣蛋白T(TnT)，用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-6(IL-6)。于術后24 h、7 d、40 d檢測血脂水平。

1.2.3 心肌再灌注評估 觀察心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級、心電圖抬高ST段回落率(STR)、再灌注心律失常(RA)等指標，評價PPCI術后心肌再灌注程度及無復流的發生。所有患者于PPCI術中再灌注前后進行TIMI血流分級，評價心肌組織再灌注程度。要求選擇最佳角度和效果的完整造影，常規注入硝酸甘油消除冠脈痙攣。TIMI血流標準分為0、1、2、3級。0級：閉塞遠端血管無前向血流灌注；1級：病變遠端血管有前向血流灌注，但不能充盈遠端血管；2級：經3個以上的心動周期后病變遠端血管才能夠完全充盈；3級：在3個心動周期內對比劑完全充盈病變遠端血管。STR率是指PCI術后30 min內心電圖抬高ST段回落超過50%的患者比例。RA是指在PPCI過程中，球囊擴張后30 min內出現的室速、室顫、Ⅱ度Ⅱ型房室傳導阻滯、Ⅲ度房室傳導阻滯、竇性停搏等。

1.2.4 DC、ChRS檢測 DC測定：所有患者均于術后7 d和40 d 內完成24 h 動態心電圖檢查，動態心電記錄分析系統計算出DC值。DC分析標準：確定心率段數值為20個周期，選擇比前1個心動周期延長者的減速點作為中心點，進行不同心率段的有序排列，經過位相整序處理后，分別計算每一段對應周期的平均值代入公式DC=[X(0)+X(1)-X(-1)-X(-2)]×1/4。DC值大于4.5 ms為低風險值；DC值2.6～4.5 ms為中風險值；DC值小于2.6 ms為高風險值。

ChRS測定：根據文獻[3]的方法，患者于上午10：00時安靜臥床，面罩吸氧(5 L/min)5 min，在吸氧前后分別抽取靜脈血，查靜脈血氧分壓(PVO2)，同步記錄10個連續正常的RR間期兩次，計算出RR間期的均值。ChRS=△吸氧前后RR均值/△吸氧前后PVO2。

1.2.5 藥物安全性評價 隨訪40 d，觀察患者轉氨酶增高、肌痛、橫紋肌溶解等不良反應發生情況。

1.2.6 主要心血管不良事件觀察 術后40 d內臨床事件對比(再發心肌梗死、再發心絞痛、靶血管再次血運重建、心力衰竭、心源性休克、病死率、嚴重室性心律失常、心臟彩超LVEF)。嚴重室性心律失常：動態心電圖記錄的復雜室性心律失常(Lown法3級及以上)，即包括成對及多形性室性早搏、非持續性或多形性室性心動過速、持續性室速、室顫。

2 結 果

2.1 3組一般臨床資料比較 3組患者在年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、BMI、吸煙史、心血管用藥方面差異無統計學意義(P>0．05)，見表1。

表1 3組患者一般臨床資料比較

2.2 介入治療療效比較 3組患者在病變靶血管，植入1枚以上支架，球囊擴張次數，起病-球囊擴張時間方面比較差異無統計學意義(P>0．05)。術后TIMI3級，RA(室速、竇緩、房室傳導阻滯)、STR方面，長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義(P>0．05)，而兩組均明顯優于常規劑量組，差異有統計學意義(P<0．05)，見表2。

表2 3組冠脈造影及急診PCI資料比較

a：P<0.05，與常規劑量組比較。

2.3 生化指標的比較 與PCI后24h比較，第40天時3組總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)值明顯降低，高密度脂蛋白(HDL)值明顯升高，差異有統計學意義(P<0．05)；PCI后24h、7d長期他汀干預組TC、LDL-C值均低于常規劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)；第40天時，長期他汀干預組和大劑量組TC、LDL-C值低于常規劑量組，但差異無統計學意義(P>0．05)。介入治療后3組hs-CRP、IL-6值隨檢測時間均進行性下降，PCI后24h及7d時長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義(P>0．05)，兩組值均明顯低于常規量組，差異有統計學意義(P<0．05)；第40天時3組間差異無統計學意義(P>0．05)。PCI后長期他汀干預組與大劑量組CK-MB、TnT峰值比較差異無統計學意義(P>0．05)，兩組在24h時均明顯低于常規量組，差異有統計學意義(P<0．05)，見表3。

2.4 3組患者DC、ChRS值的比較 術后40d，3組患者DC值和低、高風險值比例及ChRS值較術后7d時均有明顯改善，差異有統計學意義(P<0．05) 。術后7、40d時，長期他汀干預組與大劑量組DC值、ChRS值，以及低、中、高風險值比例比較差異均無統計學意義(P>0．05)；兩組DC值、低風險值比例和ChRS值均較常規劑量組明顯升高，高風險值比例均較常規劑量組明顯降低，差異有統計學意義(P<0．05)，見表4。

2.5 主要心血管不良事件的比較 隨訪40d，3組患者在再發心肌梗死、靶血管再次血運重建、心源性休克、病死率方面比較差異無統計學意義(P>0．05)。在再發心絞痛、心力衰竭、嚴重室性心律失常(多形性室性早搏、非持續性室性心動過速)、LVEF方面，長期他汀干預組與大劑量組比較差異無統計學意義(P>0．05)，但兩組均較常規劑量組明顯改善，差異有統計學意義(P<0．05)，見表5。

表3 3組生化指標的比較

a：P<0.05，與24h比較；b：P<0.05，與常規劑量組比較。

表4 3組患者PCI術后7、40 d DC、ChRS的比較

a：P<0.05，與7d比較；b：P<0.05，與常規劑量組比較。

2.6 藥物安全性評價 隨訪40d，3組比較差異無統計學意義(P>0．05)，未發現與瑞舒伐他汀有關的情況，見表6。

表5 3組主要不良心血管事件的比較

-：無數據；a：P<0.05，與常規劑量組比較。

3 討 論

血運重建是STEMI的最佳治療措施，急性心?；颊呒霸缃邮躊PCI，能顯著減少心血管事件的發生，改善臨床預后。然而，心肌再灌注減少急性心肌梗死面積的同時，閉塞冠脈的驟然再通與灌注恢復，引起血管內皮細胞功能受損、激活炎癥反應等，發生再灌注損傷，出現心肌組織灌注障礙，導致PPCI術中出現冠脈無復流或慢血流[6]，降低了血運重建的獲益。因此，梗死心肌再灌注是缺血與再灌注兩種損傷共同作用的結果，稱為IRI。研究表明，心肌IRI與內皮損傷、炎癥反應、氧化應激、鈣超載、細胞凋亡等機制有關[7-8]。在心肌缺血早期炎癥反應即被激活，再灌注則進一步加劇了心肌炎癥反應，引起炎癥因子如IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的大量釋放，引起特異性免疫細胞反應，導致愈加嚴重的炎癥損傷。IRI被認為是炎癥因子過度激活、系統與局部炎癥反應共同參與的病理生理過程。PPCI過程中無復流現象時有發生，對其防治仍是熱點。臨床研究顯示，STEMI患者PPCI術前即開始強化的他汀治療，可顯著改善微循環的灌注，抑制心肌損傷，保護心肌，減少心力衰竭、心源性休克的發生，改善臨床預后[5],這與他汀藥物的抗炎、改善內皮功能和穩定受損斑塊的調脂外作用密切相關,且比降脂作用出現更早[9]。目前臨床上常用TIMI心肌灌注分級、心電圖STR率、RA發生率等指標評價血運重建后心肌損傷及再灌注水平。

本研究首次發現，對于已長期服用他汀類藥物STEMI患者，術前僅給予常規劑量瑞舒伐他汀(10mg)，即可取得大劑量瑞舒伐他汀(20mg)的效果，明顯抑制PCI術后炎癥損害，顯著減少PCI治療過程中無復流的發生，減輕IRI，起到保護心肌的作用，且較其降脂作用出現更早。

STEMI早期心自主神經即發生損傷、壞死與重構,表現為迷走神經功能減退、交感神經發生重構，引起心肌代謝異常和心肌細胞電活動不穩定，導致持續性及多形性室速、心室纖顫等惡性心律失常的發生，最終誘發心源性猝死(SCD)[10]。國外學者也證實，迷走神經功能減退及交感神經重構是心肌興奮性增加及傳導異常的重要原因，也是惡性心律失常發生和維持的電生理機制[11]。對自主神經功能的檢測，尤其是對迷走神經張力的判定，可以預測SCD的發生。竇性DC是近年來動態心電圖研究中最具臨床意義的進展之一，它通過分析24h心率的整體趨向性和測定減速能力，定量評估迷走神經的張力，是篩選和預警SCD高?；颊叩囊环N新的無創心電技術。國內外學者將AMI患者竇性DC分成高、中、低風險3個亞組，心率減速能力低風險組迷走神經功能正常，中風險組提示迷走神經功能減弱，高風險組則提示迷走神經功能顯著減弱[12-13]。隨訪結果表明，AMI后心率減速能力的降低與不良預后密切相關，可用于預測AMI患者惡性心律失常、SCD的發生。ChRS同樣是反映心臟植物神經功能狀態的無創指標，是AMI后SCD發生的獨立預測指標，且優于LVEF、心室晚電位、室性心律失常、HRV的預測價值，能更好地反映心肌電活動的穩定性，對惡性心律失常的預測價值較大[14]。他汀類藥物對缺血心肌的保護作用已得到證實。更多證據也表明，STEMI患者PCI術前開始使用他汀強化治療[如阿托伐他汀80mg(1次/日)]、瑞舒伐他汀鈣20mg(1次/日))等，與常規劑量[如阿托伐他汀10mg(1次/日)、瑞舒伐他汀鈣10mg(1次/天)]比較，臨床獲益更多，能進一步減少SCD發生[15-16]。但因樣本量較小，需要更多的多中心、大規模的循證研究進一步驗證。

對于已長期服用他汀類藥物STEMI患者直接PPCI術前如何給予相應的瑞舒伐他汀治療即能更多臨床獲益，國內外未見相關研究報道。本研究觀察發現，長期他汀類藥物治療STEMI患者，術前接受常規劑量瑞舒伐他汀(10mg)治療，即可與術前大劑量瑞舒伐他汀(20mg)治療一樣，通過抑制炎癥反應，改善心肌再灌注，減輕心肌IR損傷，改善心功能，提高心率減速能力和ChRS，增強迷走神經的反射調節功能，增加心肌電穩定性，減少心臟性猝死發生，改善STEMI患者PCI術后7d乃至40d的預后。同時發現，瑞舒伐他汀不同預處理時不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，在AMI患者中應用是安全、可行的。

由此，已長期服用他汀類藥物STEMI患者，術前僅給予常規劑量瑞舒伐他汀(10mg)，即可取得與大劑量瑞舒伐他汀(20mg)一致的效果。但本研究樣本例數較少，無法觀察術前不同的他汀藥物長期治療對STEMI直接PCI患者心肌再灌注和近期療效的影響是否不同，在今后的臨床研究中應注意進一步觀察、探討。

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Impact of pre-administration of rosuvastatin on level of myocardial reperfusion and vagus nerve function after primary PCI in STEMI patients*

LuQing，DingShifang△，ChenZhinan，JiangJiequan，GongZhigang，LiZhigang，FuWenbo

(DepartmentofCardiology，WuhanGeneralHospitalofGuangzhouMilitaryRegion，Wuhan，Hubei430070，China)

Objective To investigate the impact of different rosuvastatin pretreatments on myocardial reperfusion and vagus nerve function in the patients with ST-segment elevation myocardial infarction(STEMI) taking long term administration of statins undergoing primary percutaneous coronary intervention(PPCI)．Methods According to whether taking statins drugs for over 3 months,170 patients suffered from STEMI for the first time were divided into the long term statins intervention group(n=45)、high dose pretreatment group(n=64) and conventional dose pretreatment group(n=61).CK-MB,TnT,hs-CRP,IL-6 and lipids levels were detected before and after PCI.The myocardial reperfusion situation was evaluated.The deceleration capacity of rate(DC) and chemoreflex sensitivity (ChRS) were measured on postoperative 7,40 d．The occurrence of major adverse cardiovascular events (MACE) and adverse drug reactions were observed within postoperative 40 d.Results The long-term statins intervention group was significantly superior to the conventional dose group in the aspects of postoperative TIMI TMPG grade 3,RA (ventricular tachycardia,sinus bradycardia,atrioventricular block) occurrence,EKG elevated ST falling rate and reperfusion arrhythmia(P<0.05);the DC value,low-risk value proportion and ChRS value on postoperative 7,40 d in the two groups were significantly increased compared with the conventional dose group(P<0.05),the high-risk value proportion was significantly decreased compared with the conventional dose group (P<0.05).These two groups were superior to the conventional dose group in the aspects of angina pectoris reoccurrence,heart failure,severe ventricular arrhythmia(multiform PVC,non- sustained ventricular tachycardia) and color Doppler ultrasound LVEF.Conclusion Preoperative rosuvastatin 10mg pre-treatment in the STEMI patients with long-term rosuvastatin administration can further increase the myocardial reperfusion level and vagal nervous activity,and improves the short-term prognosis.

myocardial infarction;myocardial reperfusion;angioplasty,transluminal,percutaneous coronary；statin；ST-segment elevation myocardial infarction；vagus nerve

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.015

武漢市中青年醫學骨干人才培養工程(武衛生計生201477)。

盧青(1975-)，副主任醫師，碩士，主要從事心臟起搏與心電生理方面研究?！?/p>

E-mail：DSFMDWH@163.com。

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A

1671-8348(2017)02-0193-05

2016-07-02

2016-09-14)