非酒精性脂肪肝病合并胰島素抵抗患者血清chemerin和hs-CRP水平的研究*

易玉芳，陳春蓮

(桂林醫學院附屬醫院老年內科，桂林 541001)

非酒精性脂肪肝病合并胰島素抵抗患者血清chemerin和hs-CRP水平的研究*

易玉芳，陳春蓮△

(桂林醫學院附屬醫院老年內科，桂林 541001)

目的 測定非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者血清中視黃酸受體反應蛋白2(chemerin)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)的表達水平，以及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，探討chemerin在NAFLD發病中的機制。方法 將NAFLD患者分為兩組，NAFLD組(30例)和NAFLD+IR組(30例)；并選擇健康體檢者30例作為健康對照組。用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清chemerin，免疫比濁法檢測血清hs-CRP，同時測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。結果 與健康對照組相比較，NAFLD組患者的血清chemerin和hs-CRP水平明顯升高(P<0.05)。與健康對照組和NAFLD組比較，NAFLD+IR組患者的血清chemerin和hs-CRP水平也明顯升高(P<0.05)。血清chemerin水平與hs-CRP、HOMA-IR呈顯著正相關。結論NAFLD患者的血清chemerin水平與hs-CRP、HOMA-IR相關。

C反應蛋白質；脂肪類；肝疾?。环蔷凭灾靖尾?；胰島素抵抗；視黃酸受體反應蛋白2；超敏C反應蛋白

非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種代謝應激性肝臟損傷，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化和肝細胞癌[1]。隨著肥胖和2型糖尿病發病率的上升，在我國成年人中NAFLD的發病率約15%，是亟待解決的慢性肝病問題[2]。關于NAFLD的具體發病機制尚未完全明確，但目前普遍認為與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、炎癥反應、脂類代謝紊亂、氧化應激等密切相關[3]。視黃酸受體反應蛋白2(chemerin)作為一種新近發現的脂肪細胞因子，與肥胖和代謝綜合征的發生有關[4]。有研究顯示NAFLD患者的血清chemerin水平顯著升高，經二甲雙胍治療NAFLD后，血清chemerin水平下降，說明chemerin參與NAFLD的發病過程，且與IR有關[5]，但炎癥反應是否也同時存在于其發病機制中卻尚未明確。因此，本研究通過檢測NAFLD患者在伴或不伴隨IR的情況下，其血清中chemerin和炎癥標志物超敏C反應蛋白(hs-CRP)的表達水平是否存在差異，以探討chemerin在NAFLD發病機制中的作用是否同時與IR、炎癥反應相關。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2014年6月在本科門診或住院的NAFLD患者60例，診斷標準均符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2010年修訂的NAFLD診療指南[1]。根據患者是否合并有IR，將其分為兩組：NAFLD組(n=30)，男13例，女17例，年齡(61.1±3.4)歲；NAFLD+IR組(n=30)，男14例，女16例，年齡(62.3±2.1)歲。另選取同期體檢中心的體檢健康者(健康對照組)30例，其中男14例，女16例，年齡(60.7±3.8)歲。3組間年齡和性別比例的差異均無統計學意義(P>0.05)。排除病毒性肝炎、酒精或藥物等所致的脂肪肝，患者無惡性腫瘤、嚴重肝腎功能障礙、心腦血管病、糖尿病、自身免疫性疾病、感染性疾病等病史。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標本采集和檢測方法 抽取受試者清晨空腹靜脈血2份，離心分離出血清。其中1份血清保存于-70 ℃冰箱凍存備用，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清chemerin水平，試劑盒購自北京利德曼生物股份有限公司。另1份血清則立即送本院檢驗科，檢測空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、hs-CRP、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)等指標。采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG，化學發光法檢測FINS，高壓液相法檢測HbA1c，免疫比濁法檢測hs-CRP，常規生化法檢測TG、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST等指標。

表1 各組臨床檢測指標比較

續表1 各組臨床檢測指標比較

a：P<0.05，與對照組比較；b：P<0.05，與 NAFLD組比較。

1.2.2 計算公式 BMI=體質量(kg)/身高2(m2)。IR指數(HOMA-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

2 結 果

2.1 臨床檢測指標比較 NAFLD組與健康對照組相比較，BMI、ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP和chemerin的差異均有統計學意義(P<0.05)。NAFLD+IR組與健康對照組相比較，BMI、FINS、ALT、AST、TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、HOMA-IR和chemerin差異均有統計學意義(P<0.05)。NAFLD+IR組與NAFLD組相比較，BMI、FINS、TG、TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、HOMA-IR和chemerin的差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 相關性分析 血清chemerin水平與hs-CRP、HOMA-IR、BMI、TG、TC、LDL-C、ALT、AST呈顯著正相關,與HDL-C呈顯著負相關，見表2。

表2 chemerin與其他指標的直線Pearson相關分析

續表2 chemerin與其他指標的直線Pearson相關分析

3 討 論

目前普遍認為IR是NAFLD發病機制的重要環節，在NAFLD的病理生理學機制中包括TG在肝內的積聚，而將肝外脂肪組織分解出來的游離脂肪酸運送至肝臟的過程中，IR扮演著重要的促進作用[6]。本研究結果顯示，與健康對照組相比，血清中chemerin水平在NAFLD組和NAFLD+IR組均明顯升高，而且NAFLD+IR組的chemerin水平顯著高于NAFLD組；NAFLD患者血清中chemerin水平與HOMA-IR、TG、TC、LDL-C呈顯著正相關，而與HDL-C呈顯著負相關。以上結果提示chemerin可能通過誘導IR參與NAFLD的發病過程。

Weigert等[7]的研究提示，肝細胞作為血中chemerin的一個重要來源，其分泌量與肝細胞的炎癥反應密切相關。本研究結果亦顯示，在NAFLD組和NAFLD+IR組中的血清hs-CRP水平均顯著高于健康對照組；NAFLD患者血清中chemerin水平與hs-CRP呈明顯正相關，因而考慮在NAFLD的發病機制中chemerin還可能通過炎癥反應發揮作用。

在本研究中，將NAFLD組和NAFLD+IR組的結果進行比較后，發現NAFLD+IR組血清中chemerin、hs-CRP、TG、TC和LDL-C的水平顯著升高，而HDL-C水平明顯下降，提示在合并IR的情況下NAFLD患者的炎癥反應及血脂代謝異常更為明顯。由于在NAFLD患者的血中炎癥介質白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平是明顯升高的[8]，而chemerin既可通過核因子κB(NF-κB)通路激活炎癥反應，提高IL-6和TNF-α的水平[9]，也可通過MEK-ERK1/2、P38MAPK、PI3K-Akt等途徑提高IL-6的水平[10]。IL-6和TNF-α既是促使肝細胞分泌CRP的主要刺激物[11]，又可通過包括c-Jun N-terminal kinase 1(JNK1) 介導的IRS-1中絲氨酸的磷酸化、IκB kinase(IKK)介導的NF-κB的激活，以及上調細胞因子信號抑制物SOCS-3蛋白在內的多種不同機制，造成IR[12]。因此，在NAFLD的發生和發展過程中涉及IR和炎癥反應的交互作用，構成復雜的網絡體系。

綜上所述，NAFLD患者的血清chemerin水平與HOMA-IR、hs-CR呈正相關；NAFLD+IR組的chemerin和hs-CRP水平顯著高于NAFLD組，提示chemerin在NAFLD發病中的作用可能同時與IR及炎癥反應相關。

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Study of serum chemerin and hs-CRP in patients with nonalcoholic fatty liver disease complicating insulin resistance*

YiYufang,ChenChunlian△

(DepartmentofGeriatrics,AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin,Guangxi541001,China)

Objective To detect the serum levels of chemerin and high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) in the patients with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR),and to investigate the mechanism of chemerin in NAFLD.Methods The patients with NAFLD were divided into the NAFLD group(30 cases) and the NAFLD+IR group(30 cases);other 30 individuals undergoing the healthy physical examination were selected as the healthy control group.The serum levels of chemerin and hs-CRP were measured by ELISA and immunoturbidimetry,respectively.Meanwhile,the fasting plasma glucose(FPG) and fasting insulin(FINS) were detected,and HOMA-IR was calculated.Results The levels of serum chemerin and hs-CRP in the NAFLD group were increased obviously compared with the healthy control group(P<0.05).The levels of serum chemerin and hs-CRP in the NAFLD+IR group were significantly increased compared with the NAFLD group and healthy control group(P<0.05).The serum chemerin level was positively correlated with the hs-CRP level and HOMA-IR.Conclusion The serum chemerin level is correlated with hs-CRP and HOMA-IR in NAFLD patients.

C-reactive protein;fats;liver diseases;nonalcoholic fatty liver disease;insulin resistance;chemerin;high-sensitive C-reactive protein

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.02.008

廣西教育廳科研基金資助項目(2013LX075，2013LX077)；廣西衛生廳科研基金資助項目(Z2013489)；廣西桂林市衛生局科學研究與技術開發計劃資助項目(20120121-1-14)。

易玉芳(1976-)，主治醫師，本科，主要從事老年病方面研究?！?/p>

E-mail：202884540@qq.com。

R

A

1671-8348(2017)02-0172-03

2016-07-15

2016-09-12)